Сибутрамін на серцево-судинні результати

Ожиріння є основною причиною захворюваності та смертності, переважно через ССЗ (1,2). Метаболічні наслідки ожиріння, зокрема абдомінального ожиріння, пов’язаного зі збільшенням вісцеральної жирової тканини, включають атерогенну дисліпідемію, порушення обміну глюкози, гіпертонію та тихе запалення, усі фактори ризику ССЗ (3,4). Втрата ваги вважається початковим кроком, який допомагає запобігти або контролювати клінічні наслідки ожиріння (5,6), особливо у пацієнтів з діабетом 2 типу (7). Однак сучасний стан зниження ваги при профілактиці та лікуванні ССЗ залишається суперечливим (5,8). Жодне довготривале широкомасштабне дослідження навмисного схуднення медичними засобами не мало достатньої потужності для вивчення кінцевих точок ССЗ у осіб із ожирінням з діабетом або без нього.

Початковою клінічною стратегією для схуднення є модифікація способу життя, що включає поєднання дієти, фізичних вправ та зміни поведінки (1,2). Фармакологічна терапія може бути запропонована пацієнтам із ожирінням, які не досягають своїх цілей щодо зниження ваги лише за допомогою дієти та фізичних вправ (9,10). Це слід враховувати тим, у кого ІМТ> 30 кг/м 2 або ІМТ> 27 кг/м 2 з факторами ризику або захворюванням, пов’язаними з ожирінням. Хоча> 5% зменшеної плацебо втрати ваги, що зберігається протягом 1 року, є основною кінцевою точкою ефективності, пов'язане з цим зменшення факторів ризику серцево-судинних захворювань розглядається як важлива вторинна кінцева точка, яка може допомогти у затвердженні гранту FDA та EMEA (11 ). Аспекти безпеки також мають вирішальне значення для цього показання, по суті, тому що сполуки проти ожиріння можуть бути пов'язані з несприятливими явищами, і деякі з них були вилучені з ринку через токсичність.

Механізми дії та клінічні ефекти сибутраміну. СНС, симпатична нервова система; Tg, тригліцериди.

Ця оглядова стаття обговорює сприйняття серцево-судинних ризиків сибутраміну та зосереджує увагу на серцево-судинних наслідках у пацієнтів із зайвою вагою/ожирінням з діабетом 2 типу або без нього.

ФАКТОРИ СИБУТРАМІНУ ТА СЕРЦЕВО-СУДИННОГО РИЗИКУ

Симпатична нервова система

Вплив сибутраміну на вегетативну нервову систему є складним, оскільки препарат може мати протилежний вплив на периферичну та центральну симпатичну активність (25). Зниження центральної симпатичної активності при лікуванні сибутраміном може протидіяти периферичній симпатоміметичній дії препарату. Це може пояснити, чому сибутрамін впливає на артеріальний тиск та частоту серцевих скорочень. Через складний вплив сибутраміну на симпатичну нервову систему (25) важко зробити висновок, який може бути кінцевий вплив сибутраміну на результат ССЗ.

Гіпертонія

Втрата ваги рекомендована у всіх основних рекомендаціях щодо антигіпертензивної терапії (5,6). Однак співвідношення між сибутраміном та артеріальним тиском вважається терапевтичною дилемою. Дійсно, завдяки своєму способу дії, лікування сибутраміном може дещо пом'якшити класично спостережуване зниження артеріального артеріального тиску, спричинене втратою ваги, як показано в декількох мета-аналізах (29–31). Більшість досліджень показали відсутність або лише мінімальні зміни систолічного артеріального тиску, але помірне підвищення діастолічного артеріального тиску. Гіпертонія, якщо її адекватно лікувати та часто контролювати, не є абсолютним протипоказанням для призначення сибутраміну (32). Лікування сибутраміном навряд чи спричинить критичне підвищення артеріального тиску навіть у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, хоча вплив на результат ССЗ у деяких більш сприйнятливих осіб може не бути повністю виключений. У пацієнтів, у яких спостерігається клінічно значуще та стійке підвищення артеріального тиску, прийом препарату, ймовірно, слід припинити.

Пульс

Підсилення частоти серцевих скорочень було ще одним побічним ефектом сибутраміну, який спостерігався в багатьох дослідженнях. Повідомлений ефект сибутраміну, 10–20 мг/добу, на частоту серцевих скорочень був досить помірним із середнім збільшенням 3–4 уд./Хв (17). У загальній популяції підвищений пульс був пов'язаний із збільшенням серцево-судинного ризику, але не ясно, чи було шкідливим також збільшення частоти серцебиття, спричинене сибутраміном.

ЗВІТИ ПРО СИБУТРАМІН І СПРАВИ ПРО НЕПРЯМІ ПОДІЇ ССЗ

Ранні проблеми

Незабаром після запуску сибутрамін був пов'язаний з кількома несприятливими наслідками, що призвело до дискусії, яка триває і сьогодні. У березні 2002 року сибутрамін був тимчасово виведений з італійського ринку на підставі 47 повідомлень про несприятливі події (в першу чергу тахікардії, гіпертонії та аритмій) та двох випадків смерті від ССЗ у цій країні (33). оцінка препарату, в тому числі у Великобританії, де повідомлялося про 215 повідомлень про 411 побічну реакцію (у тому числі 95 серйозних реакцій та дві смерті), та у Франції, де повідомлялося про 99 побічних явищ (включаючи 10 серйозних побічних ефектів, але смертей немає). У період з лютого 1998 р. По вересень 2001 р. FDA отримала повідомлення про 397 побічних явищ, включаючи 143 серцеві аритмії та 29 смертей (19 через серцево-судинні причини). Дев'ятнадцять смертей в США були від серцево-судинних причин; 10 залучили людей віком до 50 років, а 3 зайняли жінок до 30 років. У Канаді повідомлення про 28 побічних явищ (відсутність летальних випадків) у пацієнтів, які застосовували сибутрамін, надходили в період з грудня 2000 р. По лютий 2002 р. (34). З цього часу сибутрамін був протипоказаний пацієнтам із встановленою ішемічною хворобою серця, попереднім інсультом, серцевою недостатністю або серцевою аритмією (2).

Останні спостереження за подовженням інтервалу QT та аритміями

У ряді випадків висловлено думку, що сибутрамін може бути пов’язаний з подовженням інтервалу QT та пов’язаними з ним ритмами. Потрібні подальші дослідження, але слід уникати прийому сибутраміну у пацієнтів із синдромом тривалого інтервалу QT та у пацієнтів, які приймають інші ліки, які можуть продовжити інтервал QT (35). В іншій статті (36) повідомляється про ймовірний зв’язок між сибутраміном та подовженням інтервалу QT, що призводить до фібриляції шлуночків та зупинки серця у 51-річної жінки з ожирінням, але жодної іншої відповідної історії хвороби в минулому чи факторів серцевого ризику. Тому слід уникати прийому сибутраміну пацієнтами з високою сприйнятливістю до серцевої аритмії. Крім того, клініцисти, які призначають сибутрамін, повинні контролювати своїх пацієнтів на відхилення від норми електрокардіограми та бути обережними при призначенні препаратів, що продовжують інтервал QT (наприклад, певні антипсихотичні засоби, антидепресанти та антиаритмічні засоби).

Останні спостереження за гострим інфарктом міокарда

У кількох останніх статтях (37–40) описано виникнення гострого інфаркту міокарда або гострого коронарного синдрому у молодих людей, які отримували сибутрамін. Хоча практично неможливо продемонструвати причинно-наслідковий зв'язок, вік пацієнта, відсутність будь-яких супутніх факторів ризику ССЗ та/або негативні результати інших досліджень (включаючи коронарну ангіографію), а також збіг між початком лікування препаратом при ожирінні призвів до висновку, що використання сибутраміну, ймовірно, було причиною інфаркту міокарда, можливо, в результаті спазму коронарних судин.

Профіль безпеки сибутраміну в обсерваційних дослідженнях

Під час рутинного аналізу звітів про побічні реакції на лікарський засіб, пов'язані з сибутраміном, які централізовано збирав та аналізував Німецький федеральний інститут лікарських засобів та медичних виробів, неодноразово спостерігали описи його невідповідного використання відповідно до Європейської зведення характеристик препарату (41). Із загальної кількості 104 виявлених повідомлень про побічні реакції на лікарські засоби, які вважаються придатними для подальшого аналізу, 35 звітів (34%) містили інформацію, що свідчить про невідповідне використання на етикетці. Спостережуваний відсоток повідомлень про побічні реакції на ліки, що свідчить про непослідовне використання сибутраміну на етикетці, вважається сигналом терапевтичного ризику. Існують вагомі докази корисності правильного використання сибутраміну для лікування ожиріння. Шведське дослідження досліджувало, як призначали сибутрамін стосовно затверджених показань (42). Приблизно половина пацієнтів не отримували лікування згідно із затвердженими показаннями, а четверта частина пацієнтів, яким призначали сибутрамін, мала одне або кілька протипоказань до препарату. Призначення сибутраміну пацієнтам з протипоказаннями може становити серйозну небезпеку для здоров'я, як додатково підкреслюють останні результати дослідження SCOUT.

СКАУТ

Турбота про серцево-судинний результат із застосуванням сибутраміну. CV, серцево-судинна; ІМ, інфаркт міокарда; СНС, симпатична нервова система.

Ранні звіти протягом перших 6 тижнів односліпого лікування сибутраміном.

У дослідженні був початковий односліпий 6-тижневий період введення сибутраміну (10 мг/день) плюс контроль ваги. Протягом цього періоду ретельно вивчались серцево-судинні реакції (44–48).

Всього 10 742 випробовуваних отримували лікування протягом періоду вступу; 97% мали ССЗ, 88% - гіпертонію та 84% - діабет 2 типу (44). Вага тіла зменшилась (медіана 2,2 кг), а обхват талії зменшився на 2,0 см. Систолічний артеріальний тиск знизився на 3,0 мм рт.ст., а діастолічний - на 1,0 мм рт. Частота пульсу збільшилася на 1,5 уд./Хв. Усі зміни були статистично значущими (Р 10 мм рт. Ст./Хв. Спостерігались у 4,7 та 3,5% обстежених відповідно.

Зміни життєво важливих ознак оцінювались post hoc за початковим артеріальним тиском, класифікованим як нормальний, високий-нормальний або гіпертонічний, категорії зміни ваги та сучасний клас антигіпертензивних препаратів (45). У пацієнтів з гіпертонічною хворобою (артеріальний тиск ≥140/≥90 мм рт.ст.) зниження артеріального тиску спостерігалося протягом 6-тижневого лікування сибутраміном, навіть коли маса тіла не змінювалася. У пацієнтів з нормальним артеріальним тиском (5% індуковане зниження систолічного артеріального тиску; в іншому випадку спостерігались невеликі підвищення. Невелике збільшення частоти пульсу спостерігалося незалежно від артеріального тиску або стану зміни ваги. Post hoc аналізи оцінювали антропоморфні та життєво важливі реакції пацієнтів із і без діабету (84% мали в анамнезі діабет 2 типу та додаткові супутні захворювання; приблизно 30% потребували прийому інсуліну як окремо, так і в поєднанні) (46). У цих пацієнтів із діабетом високого ризику сибутрамін та модифікація способу життя протягом 6 тижнів призводили до незначних медіана зменшення маси тіла, окружності талії та артеріального тиску. Навпаки, було зафіксовано невелике середнє збільшення частоти пульсу.

6-тижневий період SCOUT, що оцінює управління вагою за допомогою сибутраміну, підтверджує його добру переносимість та ефективність у пацієнтів, які відповідають чинним критеріям маркування. Попередні дані пацієнтів з високим ризиком, яким сибутрамін в даний час протипоказаний, свідчать про низький рівень припинення лікування та незначну кількість серйозних побічних явищ, однак необхідне підтвердження даних результатів SCOUT (49).

Підсумкові результати СКАУТУ.

Первинною кінцевою точкою для SCOUT був аналіз часу до події сукупності первинних наслідків: нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт, реанімована зупинка серця та смерть від ССЗ. Група сибутраміну мала 16% підвищений ризик відносно групи плацебо (коефіцієнт ризику [ЧСС] = 1,16 [95% ДІ 1,03–1,31], Р = 0,02) (50). Результати аналізу окремих компонентів первинної кінцевої точки показали, що підвищений ризик в основному пояснюється різницею в лікуванні нефатальних випадків інфаркту міокарда (1,28 [1,04–1,57], Р = 0,02) та інсульту (1,36 [1,04– 1,77], Р = 0,02), без очевидної різниці у ризику смерті від ССЗ (0,99 [0,82–1,19], Р = 0,90). Істотної різниці між групами лікування щодо смертності від усіх причин не спостерігалось (1,04 [0,91–1,20], Р = 0,54). Група сибутраміну мала 9,7% підвищений ризик для первинної кінцевої точки плюс процедури реваскуляризації відносно групи плацебо (Р = 0,051).

Суб'єкти з раніше існуючим ССЗ на тривалому лікуванні, незалежно від втрати ваги, мали підвищений ризик розвитку нефатального інфаркту міокарда та нефатального інсульту, але не серцево-судинної смерті або смертності від усіх причин. На підставі цього дослідження сибутрамін слід продовжувати виключати із застосування пацієнтам із раніше існуючим ССЗ. Крім того, коли сибутрамін застосовується у зазначеної популяції, рішення про продовження лікування повинно базуватися на досягнутій втраті ваги та контролі артеріального тиску.

Останні обмеження сибутраміну через проблеми із серцево-судинною безпекою

Розгляд Комітетом з лікарських засобів для людського використання (CHMP) EMEA було розпочато, оскільки дані SCOUT показали підвищений ризик серйозних серцево-судинних нефатальних подій, таких як інсульт або інфаркт, із застосуванням сибутраміну порівняно з плацебо. CHMP зазначив, що використання сибутраміну не відповідало інформації про призначення більшості пацієнтів, які потрапили до SCOUT, оскільки сибутрамін протипоказаний пацієнтам із відомим ССЗ. Тривалість лікування у дослідженні також була довшою, ніж зазвичай рекомендували. Однак, оскільки у пацієнтів із ожирінням та надмірною вагою, ймовірно, є більший ризик серцево-судинних подій, CHMP вважав, що дані SCOUT мають значення для використання препарату в клінічній практиці. Комітет також зазначив, що дані наявних досліджень показали, що втрата ваги, досягнута за допомогою сибутраміну, була незначною і може не підтримуватися після припинення. CHMP дійшов висновку, що користь сибутраміну як засобу для схуднення не переважає серцево-судинних ризиків, і рекомендував призупинити надання дозволів на продаж сибутраміну в ЄС (51).

Тим часом FDA повідомила медичних працівників про те, що перегляд додаткових даних вказує на підвищений ризик серцевого нападу та інсульту у пацієнтів із ССЗ в анамнезі, які застосовували сибутрамін. Виходячи з серйозного характеру результатів огляду, відомство просило додати нове протипоказання до етикетки препарату, в якому зазначається, що сибутрамін не можна застосовувати пацієнтам із ССЗ в анамнезі, включаючи ішемічну хворобу серця (наприклад, серцевий напад, стенокардія), інсульт або транзиторна ішемічна атака, серцеві аритмії, застійна серцева недостатність, захворювання периферичних артерій та неконтрольована гіпертензія. FDA вперше заявила, що препарат повинен містити попередження про чорний ящик через підвищений ризик інсульту та інфаркту у пацієнтів із ССЗ в анамнезі (51). Однак у жовтні 2010 року лабораторії Abbott і FDA повідомили медичних працівників та пацієнтів про добровільне вилучення сибутраміну з ринку США через дані клінічних випробувань, що вказують на підвищений ризик серцевого нападу та інсульту.

ВИСНОВКИ

Подяки

A.J.S. отримав плату за лекції/консультантів від AstraZeneca/BMS, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk, sanofi-aventis та Takeda. Про інші потенційні конфлікти інтересів, що стосуються цієї статті, не повідомлялося.

Виноски

Ця публікація заснована на презентаціях на 3-му Всесвітньому конгресі з питань суперечок консенсусу у діабеті, ожирінні та гіпертонії (CODHy). Конгрес та публікація цього додатку стали можливими частково завдяки необмеженим освітнім грантам від AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Ethicon Endo-Surgery, Generex Biotechnology, F. Hoffmann-La Roche, Janssen -Cilag, Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Medtronic та Pfizer.