Роль мікробіому шлунково-кишкового тракту в патофізіології цукрового діабету

1 Біомедичний дослідницький центр, Катарський університет, П.О. Box 2713, Доха, Катар

2 Університет урядового коледжу, Файсалабад 38000, Пакистан

3 Коледж наук про здоров'я, Катарський університет, П.О. Box 2713, Доха, Катар

4 Інститут клітинної біології та нейробіології (IBCN), Італійська національна рада досліджень (CNR), Рим, Італія

Анотація

Захворюваність на цукровий діабет швидко зростає у всьому світі. Хоча точна причина захворювання не до кінця зрозуміла, можливо, генетика, етнічне походження, ожиріння, вік та спосіб життя вважаються одними з багатьох факторів, що сприяють патогенезу захворювання. В останні роки прогресування захворювання особливо пов'язане з функціональними та таксономічними змінами мікробіому шлунково-кишкового тракту. Зміна мікробіологічного різноманіття, що називається мікробним дисбіозом, змінює профіль ферментації кишечника та цілісність кишкової стінки та спричиняє метаболічну ендотоксемію, запалення низького ступеня, аутоімунітет та інші пов’язані з цим метаболічні розлади. Ця стаття має на меті узагальнити роль мікробіома кишечника у патогенезі діабету. Крім того, ми підсумовуємо мікробний дисбіоз кишечника у доклінічних та клінічних випадках діабету, про які повідомлялося в літературі за останні роки.

1. Вступ

Цукровий діабет є важливим метаболічним розладом, що має значення для громадського здоров'я, що є наслідком безлічі факторів. Недавнє опитування свідчить про те, що приблизно 422 мільйони людей по всьому світу страждають на діабет, і до 2030 року діабет буде 7-ю провідною причиною смерті людей [9]. Поточний рівень поширеності цукрового діабету на сьогоднішній день становить 8,5%, а за оцінками кількість загиблих від прямої захворюваності на цукровий діабет за 2014 рік становила 1,6 млн. [10]. Можливо, ця цифра може стати набагато вищою, якщо ми також включимо смертність, спричинену високим вмістом глюкози в крові, пов’язану з іншими захворюваннями. З часом діабет може призвести до вторинних ускладнень, таких як серцево-судинні захворювання, цереброваскулярні захворювання, нейропатія, ретинопатія, нефропатія та ампутація кінцівок [10, 11]. В цілому, діабет класифікується на два поширені типи: інсулінозалежний цукровий діабет 1 типу (T1DM) та інсулінонезалежний цукровий діабет 2 типу (T2DM). До менш поширених типів діабету належать гестаційний діабет, моногенний діабет (успадкована форма) та діабет, пов’язаний з муковісцидозом. Серед усіх цих типів діабету перші два є найбільш обговорюваними станами та мають дещо різну етіологію та патогенез, але головним чином загальні результати.

Генетика, харчування, аутоімунітет та навколишнє середовище можуть бути нечисленні з багатьох етіологічних факторів, які частково чи колективно сприяють розвитку патології діабету. Серед факторів навколишнього середовища мікробіом GIT набув великого інтересу, частково заснований на експериментах на хворих на цукровий діабет людей та на мишах без діабету (NOD) або на моделях гризунів на цукровому діабеті з біородних порід [12]. Дослідження на безмікробній моделі мишей NOD повідомили про підвищену сприйнятливість до аутоімунних та алергічних захворювань та спонтанного розвитку діабету [13]. Коротше кажучи, накопичені факти свідчать про помітну роль мікробіому у діабеті, аутоімунітеті та інших метаболічних захворюваннях. Отже, ця стаття покликана окреслити значення мікробіому GIT у патофізіології діабету та те, як управління мікробіомом може полегшити пацієнта.

2. Роль мікробіома GIT у метаболізмі організму та енергетичному гомеостазі

Примітно, що певні бактеріальні шари, наприклад, Bacteroidetes і Firmicutes, посилюють експресію касетного транспортера, що зв'язує АТФ, в ентероцитах та секреції глюкагоноподібного пептиду 1 і 2. Еверард та ін. [24] спостерігали позитивну кореляцію між родами Анаеротрункус велика кількість шлунково-кишкового тракту та проникності кишечника, непереносимість глюкози, вміст тригліцеридів у крові та концентрація ліпідів у м’язах. Так само сім'я Desulfovibrionaceae асоціюється з дисліпідемією та ожирінням [27]. У більш широкому розумінні зміщення мікробіомів, окреслене зростанням кількості Firmicutes та зменшенням популяцій Bacteroidetes, пов'язане з ожирінням. Механізми цих взаємодій ще не до кінця зрозумілі. Хоча вищезазначена література покращує наше розуміння ролі мікробіому в метаболізмі хазяїна та енергетичному гомеостазі, виявлення кращих молекулярних маркерів регуляції метаболізму має більше значення.

3. Мікробіом ЖКТ та порушення обміну речовин як попередники діабету

Мікробіом шлунково-кишкового тракту взаємодіє з харчуванням господаря, навколишнім середовищем та генетикою господаря для розвитку метаболічних розладів, пов’язаних з ожирінням. Різні дослідження повідомляли, що мікробний дисбіоз ЖКТ посилює збір енергії та експресію фенотипу ожиріння. Висока пропускна здатність послідовності ампліконів гена 16S рРНК показує, що зміна співвідношення Bacteroidetes/Firmicutes пов'язана з вищою експресією мікробних генів, що кодують ферменти, пов'язані з метаболізмом вуглеводів. Мікробіоми ожирілих людей відрізняються від тих, що страждають ожирінням, і, як правило, характеризуються меншою поширеністю виду Bacteroidetes та вищою поширеністю типу Firmicutes [28]. Отже, зміни співвідношення Bacteroidetes/Firmicutes відображають фактор навколишнього середовища, який забезпечує генетичний матеріал для збільшення здатності збирати енергію з раціону [29]. Більший енергетичний урожай сприяє ліпогенезу та збільшує кількість та розмір крапель ліпідів у позакишкових тканинах (рис. 2). У більшості пацієнтів, які страждають цим метаболічним синдромом, спостерігається надмірне накопичення жиру, що свідчить про те, що дисліпідемія є важливим етіологічним фактором синдрому [30].

Хронічне запалення низької ступеня, спричинене мікробіомами, є ще одним важливим причинним фактором ожиріння та пов’язаних з цим метаболічних синдромів. Кані та ін. [35] встановили, що метаболічна ендотоксемія, спричинена інфільтрацією позакишкових ліпополісахаридів (ЛПС), спричинює запалення, окислювальний стрес, ожиріння та діабет. Постійні грамнегативні бактерії виділяють LPS та інші ендотоксини в ШКТ. Ці ендотоксини можуть проникати через бар'єр слизової оболонки шлунково-кишкового тракту через щільно з'єднані слизові або інфільтруючи хіломікрони [36]. Потрапляючи в позакишкову тканину, ендотоксини викликають вроджені імунні реакції, активуючи CD14, нуклеотидний домен олігомеризації (NOD) та митоподібний рецептор 4 (TLR4) на поверхні дендритних клітин та макрофагів. Крім того, нещодавні дослідження пропонують активацію вродженої імунної системи шляхом набору ефекторних молекул (інфламасом, пептидогліканів, ФНО-α, ІЛ-1β, і флагелін) у відповідь на інфільтрацію ЛПС [37]. Коротше кажучи, мікробний дисбіоз, спричинений дієтичними добавками з високим вмістом жиру, може збільшити проникність кишечника, інфільтрацію ЛПС, окислювальний стрес, інфільтрацію макрофагів та запалення жирової тканини [35].

4. Цукровий діабет 1 типу

Наявна література вказує на те, що може існувати більше одного випадкового або незалежного шляху патогенезу, через який мікробіом GIT може призвести до руйнування бета-клітин і настання T1DM. У першій концепції, як зазначалося вище, імунна регуляція, пов’язана з дисбіозом мікробіомів, може призвести до опосередкованого Т-клітинами руйнування бета-клітин у генетично сприйнятливих осіб [35, 47]. Другий запропонований патогенез корелює T1DM з негерметичністю кишечника, ендотоксемією та пов’язаним з імунною дерегуляцією хронічним запаленням низького ступеня [1, 36]. Деякі види бактерій, такі як Akkermansia muciniphila, Bacteroidetes thetaiotaomicron, і Кишкова паличка, посилити проникність кишечника та ендотоксемію, що може призвести до метаболічного синдрому [48].

Завдяки попереднім експериментам було широко визнано, що окислювальний стрес відіграє важливу роль у розвитку діабету. Порівняно менш обговорюваним поняттям є метаболічний окислювальний стрес при мікробному дисбіозі. Морган та співавт. [49] спостерігав мікробний дисбіоз та порушував доступність поживних речовин під час метаболічних синдромів, пов’язаних із серйозними змінами шляхів окисного стресу. Крім того, доповнення Лактобактерії-Показано, що пробіотичний йогурт на основі пригнічення стрептозотоцином діабетогенного стану та покращення антиоксидантного статусу [50].

Досі невідомо, чи викликані мікробіомами окислювальний стрес, аутоімунітет або запальні зловживання бета-клітинами діють самостійно чи працюють разом. Можливо, механізми підкреслення мають взаємопов'язані шляхи та спільний результат.

5. Цукровий діабет 2 типу

Гіперглікемія, пов'язана з прогресуючою стійкістю до дії інсуліну та неадекватною секрецією інсуліну, характеризується як T2DM. Захворювання зазвичай розвивається у генетично сприйнятливих дорослих через сидячий спосіб життя і становить близько 90% усіх випадків діабету. За останні кілька десятиліть захворюваність значно зросла разом із початком раннього віку. Етіологія та патогенез T2DM є дуже складною сукупністю генетичних та епігенетичних елементів під впливом складних соціальних рамок та факторів навколишнього середовища. Серед факторів навколишнього середовища T2DM, оцінка мікробіомів GIT та їх характеристика викликають значний науковий інтерес в останні роки. Метформін є найбільш часто використовуваним препаратом для контролю гіперглікемії у хворих на СД2. Точний спосіб дії цього препарату недостатньо чітко визначений, хоча було показано, що препарат покращує мікробне різноманіття кишечника, експресію генів, що кодує металопротеїни, у видів бактерій кишечника та глікемічний індекс [51].

Мікробіом кишечника взаємодіє з генетикою хазяїна і кодує кілька необхідних білків, необхідних для здоров’я та захворювань людини [52]. Сю і Гордон [53] припустили, що мікроби можуть модифікувати експресію генів у хазяїна, щоб створити фізіологічний гомеостаз або викликати певний патогенез захворювання. Зокрема, спричинені мікробіомом зміни білків із щільним з’єднанням кишечника та активність лужної фосфатази в середовищі кишечника можуть збільшити проникність кишечника та призвести до патогенезу інсулінорезистентності [54]. У осіб із ожирінням патогенез T2DM пов’язаний з активацією запальних шляхів, що викликають інсулінорезистентність через активацію IκКомплекс В-кіназ, протеїнкінази 1 та 2 та c-Jun-N-кінази кіназ (JNK) у тканинах [55]. Коротше кажучи, переважне поняття патогенезу T2DM включає зв'язок мікробного дисбіозу, витоку кишок, аутоімунітет, хронічне запалення жирової тканини, ожиріння та резистентність до інсуліну [56].

Мікробний дисбіоз, пов’язаний з T2DM, характеризується слабким видовим багатством і різноманітністю (табл. 1). Досить багато досліджень повідомляли про зміни в кількості ряду певних бактеріальних шарів в умовах діабету, такі як зміна співвідношення твердих речовин/бактеріоїдів [44]. Корекція мікробного дисбіозу шляхом доповнення пребіотиками, як повідомляють Cani et al. [36], вдосконалено Біфідобактерії кількість, яка суттєво і позитивно корелює з покращеною толерантністю до глюкози та запаленням у мишей, які отримували лікування пребіотиками. Подібним чином Ву та ін. [57] також повідомив про більшу чисельність Біфідобактерії у здорових суб'єктів порівняно з хворими на СД2. Крім того, дослідження метагенома T2DM виявило збагачення функцій відновлення сульфатів та окислювальної стресостійкості та зниження кількості продукуючих бутират бактерій у пацієнтів з T2DM [46]. Коротколанцюгові жирні кислоти, що утворюються під час ферментації мікробів, особливо бутирати, покращують цілісність стінок кишечника та запобігають метаболічній ендотоксемії, запаленню та супутнім порушенням.

В даний час опублікованих робіт, що характеризують мікробіом і метагеноміку діабету, дуже мало. Крім того, опублікована література показує суперечності в систематичних приналежностях мікробіома з діабетом. Більше того, більшість опублікованих робіт досліджували лише філогенетичні характеристики мікробіому діабету та приділяли набагато менше уваги функціональному вмісту мікробіому. Можливо, виходячи з наявної літератури, можна зробити висновок, що зміни мікробіому можуть мати значний вплив на метаболізм господаря [29]. Будь-яка суттєва зміна бактеріального різноманіття може вплинути на профіль бродіння кишечника, проникність стінок кишечника, а також на слизовий та системний імунітет, а отже, може викликати механізми, відповідальні за окислювальний стрес, ендотоксемію, ожиріння та гіперглікемію [5]. Хоча багато звітів продемонстрували зміни у співвідношенні переважної філи в кишечнику, залишається питання щодо функціонального впливу таких складових і чи є це клінічно значущим.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що щодо публікації цієї статті не існує конфлікту інтересів.