Пурини та антиепілептична дія кетогенних дієт
Сьюзен А. Масіно
1 кафедра психології/неврології, Трініті-коледж, Хартфорд, Коннектикут, 06106, США
Масахіто Кавамура-молодший.
1 кафедра психології/неврології, Трініті-коледж, Хартфорд, Коннектикут, 06106, США
2 Кафедра фармакології, Медична школа Університету Джикей, Мінато-ку, Токіо, Японія
Девід Н. Раскін
1 кафедра психології/неврології, Трініті-коледж, Хартфорд, Коннектикут, 06106, США
Джеремі Гаврилюк
3 Кафедра фармакології, фізіології та терапії, Університет Північної Дакоти, Школа медицини та медичних наук, Гранд Форкс, Північна Дакота 58201, США
Сюсон Чен
3 Кафедра фармакології, фізіології та терапії, Університет Північної Дакоти, Школа медицини та медичних наук, Гранд Форкс, Північна Дакота 58201, США
Джонатан Д. Гейгер
3 Кафедра фармакології, фізіології та терапії, Університет Північної Дакоти, Школа медицини та медичних наук, Гранд Форкс, Північна Дакота 58201, США
Анотація
ВСТУП
Епілепсія - це поширений розлад головного мозку, що характеризується схильністю до виникнення судом через надмірну або асинхронну нейрональну активність мозку [1]. Частота епілепсії особливо висока у дітей раннього віку (≤ 5 років), у дорослих молодих людей, особливо тих, хто бере участь у боях, та у віці старше 65 років [2, 3]. Як неврологічний розлад епілепсія погано класифікується, оскільки має безліч відомих та невідомих генетичних та екологічних причин, проявів, типів судом та синдромів, які можна ідентифікувати; початок епілепсії, пов’язаної з травмою голови, інфекціями центральної нервової системи та пухлинами, може виникнути у будь-якому віці [3]. Частота та поширеність епілепсії зростають через бойові травми голови та старіння населення, і ця тенденція, як прогнозується, буде продовжуватися [4, 5]. Таким чином, необхідні нові терапевтичні стратегії, а ефективні втручання можуть принести користь широкому та зростаючому населенню.
Протиепілептичні препарати (АЕЗ) зазвичай і широко застосовуються для лікування епілепсії. Метою лікування AED є контроль судом, мінімізуючи несприятливі побічні ефекти; на жаль, AED є ефективними лише для 60–70% епілептиків, і небажані побічні ефекти не рідкість [6-8]. У давнину епілепсію лікували за допомогою дієтичного втручання голоду, що змушує перейти від метаболізму на основі глюкози до кетону. Це просте, але екстремальне лікування призвело до гіпотези та її клінічного підтвердження, що підтримка метаболізму на основі кетонів шляхом обмеження вуглеводів, хоча все ще вживаючи достатню кількість калорій, може контролювати напади [9]. В даний час основним альтернативним та немедикаментозним методом лікування епілепсії є дотримання кетогенної дієти з високим вмістом жиру та низьким вмістом вуглеводів, і протягом багатьох років її ефективність підтверджена в ретроспективних, проспективних та багатоцентрових дослідженнях [10- 13]. З моменту свого існування KD застосовується для підтримки кетозу та контролю епілептичних нападів переважно у дітей, які погано реагують на AED [14, 15].
КЕТОГЕННІ ДІЄТИ ТА ЕПІЛЕПСІЯ: ЗАСТОСУВАННЯ, ПЕРЕВАГИ ТА ОБМЕЖЕННЯ
KD вимагає суворого дотримання для підтримання протисудомних ефектів. Це обмежує споживання вуглеводів наполегливо і настільки, що вміст вуглеводів не забезпечує достатню кількість глюкози, щоб служити доступним джерелом енергії. Без адекватної глюкози мозок змушений метаболічно переходити з переважно гліколітичних шляхів на кетолітичні механізми, завдяки яким кетони виробляються (головним чином у печінці) і використовуються як основне паливо для генерування АТФ для клітинного метаболізму.
Співвідношення KD, призначене клінічно, є специфічним співвідношенням жиру до білка плюс вуглеводи. Типовий КД містить співвідношення 4: 1 (жир: білок + вуглеводи). Приблизно 90% дієтичних калорій отримують з жиру, тоді як + канали. Цей розрив у знаннях обмежив використання КД для епілепсії та потенційно інших розладів, а також стримував зусилля з розробки ліків, які могли б використовувати переваги протисудомних механізмів, мобілізованих КД [32]. Незважаючи на свою ефективність, лікування КД має невід'ємні недоліки та обмеження, і краще механістичне розуміння його дій може призвести до кращих підходів на основі дієти, включаючи такі, що мають меншу кількість обмежень та ускладнень. Важливо, що розуміння основних механізмів має призвести до нових напрямків фундаментальних та клінічних досліджень [33].
Тут ми зосереджуємось на взаємозв’язку між дотриманням КД та підвищеними рівнями АТФ та аденозину в мозку як нове розуміння лікування епілепсії. Пуринові АТФ та аденозин пов'язують метаболізм з нейрональною активністю [34], а біоенергетика клітин може бути ключовим регулятором судомної активності [35, 36]. Важливо, що аденозин є ендогенним протисудомним засобом [37-39], який ефективний у численних моделях судом, включаючи гостру та хронічну електросудомну та фармакологічну парадигми [40-44], а також ефективний при фармакорезистентних каїнатних судомах [45-47].
Аденозин, що діє на підтип рецептора аденозину А1 (A1R), може бути остаточним ключовим механізмом, за допомогою якого дотримання КД запобігає нападам [48, 49]. Хоча потрібні додаткові дослідження, на сьогоднішній день існує декілька моделей судом, коли і аденозин, і КД виявилися ефективними, включаючи електричне розпалювання мигдалини у щурів [42-44, 50], гостре введення бікукуліну [41, 51, 52], розпалювання пентилентетразолу у мишей [53-55] та епілептогенна фаза після обробки каїнатами [45-47, 56, 57]. В цілому метаболічна стратегія, спрямована на пурини - в кінцевому підсумку посилює дію протисудомної молекули аденозину - має великий потенціал для лікування широкого спектру епілептичних нападів.
ЕПІЛЕПСІЯ ТА ЕНЕРГЕТИЧНИЙ МЕТАБОЛІЗМ
Під час судом нейрони зазнають тривалої деполяризації, що призводить до великих потоків іонів через плазматичні мембрани. В результаті відбувається внутрішньоклітинне накопичення іонів натрію та кальцію, а також зростає потреба витрачати велику кількість енергії (переважно АТФ) для відновлення внутрішнього середовища. АТФ необхідний для підтримання потенціалу мембранного спокою, а виснаження внутрішньоклітинного АТФ, намагаючись експортувати накопичені іони, може призвести до біоенергетичної кризи та/або окисно-відновної катастрофи. Натрій-калій-АТФаза значною мірою відповідає за підтримку цих іонних градієнтів [58]; за базових умов було підраховано, що АТФаза споживає 25-40% енергії мозку [59], а після судомної активності АТФаза, ймовірно, споживає ще більший відсоток енергії мозку, щоб відновити потенціал мембранного спокою. Знижений рівень АТФ може знизити енергетичний заряд клітини та її здатність підтримувати гомеостаз та нормальну функцію та сигналізацію нейронів, а під час гострої потреби в енергії, такі як судоми, потреба в АТФ може дуже швидко та швидко витіснити запас. Таким чином, адекватний внутрішньоклітинний АТФ є центральним для контролю клітинної енергії, генерації судом та полярності нейрональної мембрани.
ПУРИНИ І КЕТОГЕННА ДІЄТА
Багато гіпотез були висунуті та перевірені під час постійних спроб визначити механізми, що відповідають за протиепілептичні ефекти КД. Ацидоз, дегідратація та кетоз були першими механізмами, які слід було розглянути, коли КД було вперше представлено як метаболічну стратегію, яка може імітувати захист від нападів, спричинену голодуванням [15]. Жоден із цих початкових механізмів не виявився достатнім для пояснення клінічних спостережень, а згодом дослідники приписували захисні дії КД змінам рівня нейромедіаторів (включаючи ГАМК, норадреналін та глутамат), обмеженню глюкози, активації АТФ-чутливих К + каналів, циркулюючі фактори, включаючи поліненасичені жирні кислоти та їхні ефектори нижче за течією, зниження збудливості нейронів, перетворення мозкового енергетичного обміну та збільшення пуринів [15, 30, 48]. Виявлення критичних протисудомних механізмів, що лежать в основі успіху терапії КД, залишається темою інтенсивних досліджень, і зміни в експресії генів, змінений енергетичний обмін, а також зміни рівня та дії пуринів є дуже сильними кандидатами [48, 49, 92-94].
Понад 30 років було визнано, що КД може призвести до підвищення рівня АТФ у мозку [92], а також збільшує співвідношення фосфокреатину до АТФ [95]. Нещодавно ми використовували методи, здатні забезпечити точні та точні вимірювання метаболітів енергії мозку в мозку, і повідомили, що щури, які протягом трьох тижнів годували обмеженим вмістом калорій КД, мали підвищені співвідношення фосфокреатину та креатину в гіпокампі [94]; таке збільшення свідчить про наявність альтернативних джерел високоенергетичного фосфату, що може захистити від використання та виснаження АТФ. Згодом ми показали, що КД підвищував рівень АТФ у мозку тварин, що годувались КД. 1
Деякі клінічні звіти свідчать про те, що КД може швидко запропонувати захист від нападів [96, 97], а деякі дослідження показують, що лікування гострого кетону може бути безпосередньо протисудомним [98]. Принаймні два повідомлення показують, що кетони або аналог кетогенного метаболізму in vitro посилюють гіперполяризацію через постсинаптичні АТФ-чутливі канали K + [99, 100]. Однак у багатьох звітах зазначається, що КД може зайняти кілька днів або тижнів, перш ніж стати максимально ефективним [наприклад. 101]. Відповідно, було висунуто гіпотезу, що ця затримка була зумовлена змінами в експресії генів загалом і, більш конкретно, внаслідок змін у генах, що беруть участь у контролі енергетичного обміну [94]. Використовуючи технологію мікрочипів генів, у нормальних щурів 37-41-денного віку, поміщених на КД протягом 21 дня, було встановлено регульовані гени для окисного фосфорилювання. Відповідно до цього, біогенез мітохондрій був посилений, і, як зазначалося вище, рівні фосфокреатину в мозку щодо креатину [94]. Таким чином, покращений біоенергетичний статус мозку може зіграти важливу роль у протисудомних ефектах КД.
Виміряне збільшення біоенергетики клітин у поєднанні з даними генного масиву наводить на думку, що енергетичний метаболізм мозку в цілому та пурини, зокрема, можуть бути головними механізмами терапевтичного впливу КД. Недавно останні дослідження та запропоновані гіпотези щодо КД свідчать про те, що більш високі рівні як АТФ, так і аденозину лежать в основі деяких протисудомних успіхів, а також нових застосувань щодо КД та аналогічних кетогенних метаболічних стратегій [33, 48, 49, 100]. Підсилення позаклітинного аденозину пропонує як пре-, так і постсинаптичні інгібуючі механізми, а також встановлений клінічний потенціал поза епілепсією, включаючи травми головного мозку, болі та розлади сну [33, 88]. Крім того, розуміння механізмів, що лежать в основі успіху КД при епілепсії, було б серйозним проривом, оскільки ця терапія на основі метаболізму може полегшити напади навіть у випадках нерозв'язної епілепсії.
Клінічні спостереження щодо того, що КД може бути ефективним при нерозв'язній епілепсії, свідчать про те, що, хоча спектр механізмів, що лежать в основі успіху терапії КД, може перекриватися, вони повинні відрізнятися від тих, що націлені переважно на АЕД. Дослідження на моделях на тваринах дуже ясно, що аденозин є потужним глобальним та місцевим супресором судом, а недостатності аденозину або A1R достатньо для активації судомної активності [47, 102]. На сьогоднішній день різноманітні аденозинергічні механізми беруть участь у дії AED, включаючи AED, які взаємодіють з A1R та підвищують їх антиепілептичну ефективність, та AED, що безпосередньо зв'язуються з A1R [103-105]. При розгляді всіх внутрішньо- та позаклітинних регуляторних механізмів контролю рівня та дії пуринів у мозку, а також відповідних внесків нейронів та астроцитів, найбільша чиста користь від протисудомних ефектів пуринів була б досягнута за рахунок 1) підтримання загальної клітини енергетичні рівні, 2) принаймні підтримка (якщо не збільшення) клітинних рівнів АТФ, і 3) підвищення рівня позаклітинного аденозину, безпосередньо або як наслідок збільшення позаклітинного АТФ та його дефосфорилювання до аденозину.
На додаток до доказів того, що KD in vivo може змінювати АТФ та аденозин, збільшення цих пуринів пов'язане із клітинними наслідками кетогенного метаболізму як in vitro, так і in vivo. Наприклад, помірна гіпоглікемія або інгібування гліколітиків може як збільшити аденозин [106-108], так і запропонувати протисудомні переваги [109, 110]. Останні електрофізіологічні дані показують, що достатня або висока кількість внутрішньоклітинного АТФ та знижена позаклітинна глюкоза мобілізує аутокринне інгібування за допомогою А1R [100]. Різноманітні висновки про те, що КД або кетогенні метаболічні стратегії діють через пурини, а особливо через аденозин, не заперечують і не усувають інших метаболічних змін, спричинених цим метаболічним перемикачем. Швидше, ці результати можуть допомогти одночасно визначити конкретні та критичні механізми та визначити нову стратегію регуляції аденозину, відкриваючи нові шляхи для лікування судомних розладів та широкого спектру інших захворювань.
РЕЗЮМЕ
Традиційно КД застосовується переважно у дітей. Хоча вона має обмеження, терапія КД може бути ефективнішою для лікування дитячих нападів, ніж наявні в даний час AED [111], і може мати постійні переваги [112]. KD може також уповільнити прогресування цього розладу і, отже, бути протиепілептогенним [56, 113]. Безумовно, в цій галузі потрібні додаткові дослідження. На жаль, доки механізми, за допомогою яких КД забезпечує захист, не будуть чітко окреслені, цей розрив у знаннях ускладнює створення ще кращого та більш доступного терапевтичного підходу. Тим не менше, що стосується взаємозв'язку між КД та пуринами, краще розуміння того, як цей метаболічний перемикач впливає на пурини, може дати нові підходи до терапії на основі пуринів, які показали потенціал для лікування різноманітних гострих та хронічних станів.
ПОДЯКИ
Автори визнають грантове фінансування від Національних інститутів охорони здоров'я, CHDI та Національного наукового фонду.
- Reddit - cyclicalketo - Тренінг з циклічної кетогенної дієти Ефекти циклічної кетогенної дієти
- Модифіковані дієти Аткінса та низького глікемічного індексу, не поступаються кетогенній дієті в неврології епілепсії
- NHS попереджає про небезпеку дієти зі швидким виправленням, коли люди приймають рішення щодо 2020 UK News
- Хворі на дієти з низьким вмістом вуглеводів Спробуйте низький рівень ГІ
- Роздуми про неспокійні пологи - чи можна цього уникнути за допомогою кетогенного вживання дієтичного лікаря