Профілактика повторного гострого дивертикуліту за допомогою фармакологічних методів лікування

Анотація

Гострий дивертикуліт товстої кишки представляє значне навантаження для національних систем охорони здоров'я з точки зору прямих та непрямих витрат. Минулі рекомендації стверджували, що повторні епізоди (два або більше) дивертикуліту потребують хірургічного втручання, але переглянуті рекомендації рекомендують індивідуальний підхід до пацієнтів після нападу гострого дивертикуліту. З цих причин консервативне лікування стало кращим вибором після епізоду дивертикуліту. Таким чином, зараз спрямовані значні зусилля на визначення правильного терапевтичного підходу для запобігання рецидивам дивертикуліту. В даний час таким чином досліджуються нерассасывающиеся антибіотики, 5-аміносаліцилова кислота та пробіотики. Ефективність та перспективи цих методів лікування обговорюються тут.

Вступ

Дивертикулярна хвороба характеризується наявністю мішкоподібних випинань (дивертикулів), які утворюються при слизовій оболонці товстої кишки та підслизовій грижі через дефекти м’язового шару стінки товстої кишки [Tursi and Papagrigoriadis, 2009]. Дивертикулярна хвороба часто зустрічається в розвинених країнах, дещо частіше в США, ніж у Європі, і рідкісний стан в Африці. Однак наявні деякі вказівки на те, що поширеність дивертикульозу товстої кишки зростає у всьому світі, ймовірно, через зміни способу життя [Weizman and Nguyen, 2011].

Гострий дивертикуліт товстої кишки на сьогодні є значним навантаженням для національних систем охорони здоров’я з точки зору прямих та непрямих витрат [Sandler et al. 2002]. Більше того, ця хвороба рецидивує частіше, ніж вважалося раніше. Насправді, недавнє дослідження показало, що загальний рецидив захворювання протягом 10 років спостереження становить до 40% [Lahat et al. 2013].

До недавнього часу керівництво грунтувалося на припущенні, що періодичні епізоди (два або більше) дивертикуліту призведуть до ускладненого дивертикуліту та вищої смертності [Stollman and Raskin, 1999]. Однак численні епізоди дивертикуліту, схоже, не пов'язані зі збільшенням смертності або підвищеним ризиком ускладнених дивертикулітів. Загальний рівень смертності для пацієнтів з анамнезом дивертикуліту в анамнезі становив 2,5%, порівняно зі смертністю 10% для пацієнтів із першими проявами ускладненого дивертикуліту [Chautems et al. 2002]. Крім того, 78% пацієнтів з перфорованим дивертикулітом не мали анамнезу дивертикуліту [Chapman et al. 2006]. Планова резекція сигмовидної кишки при дивертикуліті пов’язана із ризиком смертності та колостоми до 2,3% та 14,2% відповідно [Hart et al. 2002; Річардс і Хаммітт, 2002; Салем та ін. 2004]. Крім того, ризик рецидивуючого дивертикуліту не усувається після сигмовидної резекції, частота рецидивів становить від 2,6% до 10,4% [Salem et al. 2004]. Таким чином, Американське товариство хірургів товстої та прямої кишки переглянуло свої рекомендації у 2006 р. Та рекомендувало індивідуальний підхід до пацієнтів після нападу гострого дивертикуліту [Rafferty et al. 2006].

З усіх цих причин консервативне лікування стало кращим вибором після епізоду дивертикуліту. Отже, зараз докладаються значні зусилля для визначення правильного терапевтичного підходу для запобігання рецидивам дивертикуліту.

Медичні стратегії запобігання рецидивам дивертикуліту

Особливості діагностики та лікування дивертикулярної хвороби товстої кишки в більшості випадків базуються на окремих роботах; опубліковано декілька якісних рандомізованих досліджень, систематичних оглядів або метааналізів. Незважаючи на відсутність доказів цих високоякісних досліджень, є деякі дані, що підтверджують підходи до лікування.

Дієта з високим вмістом клітковини

Після закінчення гострого епізоду пацієнтам, як правило, рекомендується дотримуватися дієти з високим вмістом клітковини, щоб оптимізувати дефекацію [Stollman and Raskin, 1999]. Однак колективна література, що вивчає роль модифікації дієти у запобіганні дивертикулярній хворобі або рецидиву дивертикуліту, суперечлива. Дивлячись на останні дослідження, результати суперечливі [Crowe et al. 2011 р .; Пірі та ін. 2012 р .; Унлю та ін. 2012], і немає постійної підтримки щодо рекомендування дієти з високим вмістом клітковини (табл. 1). Незважаючи на відсутність доказів, для зниження ймовірності рецидиву дивертикуліту все ще рекомендується дієта з високим вмістом клітковини [Murphy et al. 2007].

Таблиця 1.

Застосування дієти з високим вмістом клітковини при дивертикуліті.

Автори [рік] Тип статтіКончаткиРезультати

Ларсон [1976]	Перспективне, інтервенційне дослідження	Профілактика рецидивів дивертикуліту	Позитивні
Бродібб [1977]	Подвійне сліпе, контрольоване випробування	1. Поліпшення симптоматичної дивертикулярної хвороби 2. Профілактика рецидивів дивертикуліту	1. Позитивні 2. Незрозуміле
EAES [1999]	Настанови	Профілактика виникнення дивертикуліту	Рекомендовано
Рафферті (ASCRS) [2012]	Настанови	Профілактика рецидивів дивертикуліту	Рекомендовано
Кроу та співавт. [2011]	Перспективне когортне дослідження	Профілактика виникнення дивертикулярної хвороби	Позитивні
Пірі та ін. [2012]	Дослідження поперечного перерізу	Профілактика виникнення дивертикульозу	Негативні
Унлю та ін. [2012]	Систематичний огляд	1. Профілактика рецидивів дивертикулярної хвороби 2. Профілактика рецидивів дивертикуліту	1. Не рекомендується 2. Не рекомендується

Інший цікавий момент пов’язаний з класичною порадою уникати вживання насіння, попкорну та горіхів, яка базується на припущенні, що такі речовини можуть теоретично потрапляти, блокувати або дратувати дивертикул та призвести до дивертикуліту та, можливо, збільшити ризик перфорації [ Stollman та співавт. 1999]. Однак на сьогодні немає доказів, що підтверджують цю практику [Strate et al. 2008].

Нерассасывающиеся антибіотики

Враховуючи потенційну участь мікробного дисбалансу в патогенезі дивертикулярної хвороби [Tursi, 2010], в даний час в літературі пропонується використовувати нерассасывающиеся антибіотики, а саме рифаксимін. Циклічне лікування рифаксиміном було запропоновано як терапевтичний засіб для запобігання рецидивам дивертикуліту та ускладнень дивертикуліту [Bianchi et al. 2011] (див. Таблицю 2).

Таблиця 2.

Рифаксимін при дивертикуліті.

Автори [рік] Контрольна групаEndpointsResults

Папі [1992]	Волокна	Профілактика ускладнень ДД (включаючи дивертикуліт) (вторинна кінцева точка)	p = NS
Папі та ін. [1995]	Плацебо	Профілактика ускладнень ДД (включаючи дивертикуліт) (вторинна кінцева точка)	p = NS
Лателла та ін. [2003]	Волокна	Профілактика ускладнень ДД (включаючи дивертикуліт) (вторинна кінцева точка)	p Таблиця 2). Звичайно, може бути зроблена певна спроба покращити ефективність рифаксиміну для запобігання рецидивам дивертикуліту. Однією з можливостей може бути прийом рифаксиміну двічі на місяць. Наприклад, два 10-денних курси з 10-денним інтервалом між двома курсами антибіотиків можуть охоплювати весь місяць, перешкоджаючи відновленню бактеріальної популяції. Іншою можливістю може бути збільшення дози рифаксиміну до 1200 мг/добу, як нещодавно рекомендували при лікуванні синдрому роздратованого кишечника [Jolley, 2011], або прийом рифаксиміну протягом більш тривалого періоду, як нещодавно рекомендували при лікуванні хвороби Крона [Prantera et al. 2006; Шафран і Бургундер, 2010]. Однак ми не знаємо, чи може та як ця глибока модифікація мікрофлори товстої кишки може змінити імунну систему, і всі цитовані гіпотези повинні бути підтверджені добре розробленими рандомізованими дослідженнями.

5-Аміносаліцилова кислота

Інша гіпотеза полягає в спробі контролювати хронічне запалення, що виникає внаслідок гострого епізоду. В даний час відомо, що механізми, що лежать в основі розвитку запалення при дивертикуліті, можуть бути подібними до механізмів, що викликають запалення при запальних захворюваннях кишечника [Lahat et al. 2013]. Ця гіпотеза базується на п'яти висновках:

Дивертикулярна хвороба демонструє запальний інфільтрат, пов’язаний з тяжкістю захворювання [Tursi et al. 2008a, 2010].

Дивертикулярна хвороба демонструє посилену експресію прозапальних цитокінів як фактор некрозу пухлини α [Tursi et al. 2012а, 2012б; Хамес та ін. 2012].

Ожиріння є фактором ризику рецидиву дивертикуліту через прозапальну дію адипокінів та хемокінів [Batra and Siegmund, 2012].

І персистуюче ендоскопічне, і гістологічне запалення нещодавно були визначені як важливі фактори ризику рецидиву дивертикуліту [Tursi et al. 2013].

До 20% пацієнтів скаржаться на постійні болі в животі після хірургічного лікування дивертикуліту, а якість життя цих пацієнтів значно погіршується після операції [Bargellini et al. 2013]. Існує гіпотеза, що стійкі симптоми пов’язані зі збільшенням кількості нейропептидів у біопсіях слизової оболонки, що може відображати вирішене попереднє гостре запалення та стійке хронічне запалення [Scarpa et al. 2009].

Отже, усі ці стани можна вважати прозапальними ситуаціями з вищим ризиком рецидиву дивертикуліту. Використання месалазину може бути цікавим терапевтичним інструментом у такий спосіб. Дія мезалазину при дивертикулярній хворобі суворо пов'язана з контролем прозапального шляху (зменшення запального інфільтрату [Tursi et al. 2008b], зменшення експресії прозапальних цитокінів [Tursi et al. 2012], зменшення важливих генів запалення та болю, включаючи ті, що беруть участь у відповіді) до бактеріальних лігандів [Smith et al. 2012]).

Мезалазин та його проліки бальзалазид, як окремо, так і в поєднанні з антибіотиком або пробіотиками, були визнані ефективними у запобіганні рецидивам дивертикуліту [Tursi et al. 2002, 2007]. Відкриті дослідження також виявили, що месалазин перевершує рифаксимін, оскільки месалазин, здається, здатний зменшити ендоскопічне та гістологічне запалення після нападу гострого дивертикуліту [Lombardo and Lapertosa, 1991; Турсі та співавт. 2013].

Нещодавні подвійні сліпі, плацебо-контрольовані дослідження виявили, що месалазин є перспективним для полегшення болю та зменшення шлунково-кишкових симптомів як при симптоматичному неускладненому дивертикулярному захворюванні [Smith et al. 2012 р .; Круїс та ін. 2013] та після та епізод гострого дивертикуліту (Gaman et al. 2011). На жаль, дані подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень щодо ефективності месалазину у запобіганні рецидивам дивертикуліту все ще залишаються безрезультатними (табл.

Таблиця 3.

Подвійні сліпі, плацебо-контрольовані дослідження месалазину при дивертикуліті.

Автори [рік] Мезаламін (тип випуску та дозування) Кінцеві точки Результати

Паренте та ін. [2011]	Eudragit L (випробування DIV/01-04) (пентакол 1,6 г/день × 10 днів/місяців протягом 2 років)	1. Профілактика рецидивів дивертикуліту 2. Покращення якості життя	p = NS р = 0,021
Гаман та ін. [2011]	Гранули (Гранустікс 500 мг/добу × 2 роки)	1. Профілактика виникнення дивертикуліту 2. Профілактика рецидивів дивертикуліту 3. Профілактика хірургічного втручання	р = 0,044 р = 0,001 р = 0,020
Раскін [2012]	MMX (ПОПЕРЕДЖЕННЯ 1) (Lialda 1,2 проти 2,4 проти 4,8 г/день протягом 2 років)	Профілактика рецидивів дивертикуліту	p = NS
Камм [2013]	MMX (ПРОФІЛАКТИЧНА пробна версія 2) (Lialda 1,2 проти 2,4 проти 4,8 г/день протягом 2 років)	Профілактика рецидивів дивертикуліту	p = 0,047 (лише для 4,8 г/добу)
Stollman та ін. [2013]	Eudragit L (випробування DIVA) (асакол 2,4 г/добу × 3 місяці)	1. Контроль симптомів після дивертикуліту 2. Профілактика рецидивів дивертикуліту	р = 0,03 p = NS

NS, не значуще.

У другому дослідженні оцінювали роль гранул месалазину 514,7 ± 30,5 мг/день у порівнянні з плацебо у 120 пацієнтів із підтвердженим колоноскопічним дивертикульозом у профілактиці ускладнень дивертикулярної хвороби під час спостереження 40,47 ± 1,28 місяців. Принаймні один спалах дивертикуліту спостерігався у 33,82% пацієнтів, яким вводили месалазин, проти 53,84% із групи плацебо (p = 0,044). Час до першого спалаху був значно вищим у групі месалазину порівняно з групою плацебо (месалазин 37,39 ± 1,8 місяця; плацебо 23,09 ± 1,75 місяця; р = 0,001). За оцінками RR дивертикуліту, що спостерігається у групі плацебо, був у 2,47 рази вищий, ніж у групі месалазину. Кількість спалахів під час спостереження також була значно нижчою у групі месалазину (месалазин 0,9 ± 0,17; плацебо 3,25 ± 0,46; р = 0,001), тоді як потреба в хірургічному втручанні виникала у 14,7% пацієнтів, які отримували месалазин, і у 34,6% пацієнтів плацебо (р = 0,02) [Gaman et al. 2011].

Можливе пояснення цих невтішних результатів пов’язане з дизайном випробування. Якщо ми розглядаємо запалення як ключовий фактор рецидиву захворювання, доцільно приймати препарат щодня, а не лише протягом 3 місяців (як у дослідженні DIVA) [Stolman et al. 2013] або протягом 10 днів/місяців (як у дослідженні DIV/09) [Parente et al. 2011]. Ще одним незрозумілим фактором може бути те, що в цих випробуваннях можуть використовуватися різні кінцеві точки. Наприклад, у дослідженнях PREVENT 1 і 2 використовувались об’єктивні дані КТ, що свідчать про повторний дивертикуліт, як кінцеву точку, тоді як дослідження DIVA використовувало постійні симптоми як відповідь на лікування. У зв'язку з цим результати випробувань не можна порівнювати.

Нарешті, ще одним незрозумілим фактором є те, що результати, схоже, змінюються залежно від різних досліджуваних рецептур мезалазину. Наприклад, гранули месалазину здаються ефективнішими, ніж месалазин Eudragit L [Parente et al. 2011 р .; Гаман та ін. 2011 р .; Stollman та ін. 2013], тоді як месалазин ММХ здається неефективним [ClinicalTrial.gov, 2012]. Чому така інша поведінка? Існує гіпотеза, що ефективність гранул месалазину може бути пов'язана з тривалим вивільненням 5-аміносаліцилової кислоти та вищими рівнями слизової оболонки після виписки [Brunner et al. 2003]. Але це не може пояснити провал месалазину MMX, який повинен бути більш ефективним у виділенні месалазину в лівій товстій кишці [Prantera et al. 2005]. Швидше за все, вибір месалазину при дивертикулярній хворобі повинен відрізнятися від вибору, який проводиться при виразковому коліті. Насправді запалення суттєво впливає на рухливість товстої кишки при дивертикулярній хворобі [Bassotti and Villanacci, 2012]; таким чином, препарати мезалазину, що вивільняють ліки через всю товсту кишку, можуть бути ефективнішими, ніж дистально-вивільняючі системи.

Пробіотики

Пробіотики - це живі мікроорганізми, які, якщо їх вживати в достатній кількості, можуть змінити мікрофлору хазяїна та надавати певні користі для здоров’я, не збільшуючи ризик стійкості до антибіотиків [Isolauri et al. 2001]. Ці мікроорганізми досліджувались для лікування різних розладів травлення та профілактики побічних ефектів шлунково-кишкового тракту, пов’язаних з антибіотиками. Вони зазвичай включають бактерії Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp. і певні штами E. coli, а також бутонізуючі дріжджі Saccharomyces cerevisiae [Isolauri et al. 2001]. Здається, пробіотичні мікроорганізми мають різні способи дії, включаючи пригнічення приєднання патогенів, поліпшення захисту слизової оболонки за рахунок посилення цілісності щільних з’єднань, зменшення транслокації бактерій, стимуляції секреції імуноглобуліну А в пластинах Пейєра та посилення активності імунної системи шляхом контролю балансу про- та протизапальні цитокіни [Gionchetti et al. 2002]. Більше того, пробіотики також можуть перешкоджати метаболізму патогенів [Gionchetti et al. 2002], і мають здатність відновлювати баланс кишкової флори, головним чином за рахунок зменшення кількості патогенних грамнегативних бактерій [Bengmark, 1998; Шет і Флох, 2006].

За останні кілька років деякі відкриті дослідження оцінювали роль пробіотиків у лікуванні дивертикулярної хвороби (Таблиця 4).