Іделалізіб: Практичні інструменти для виявлення та управління побічними явищами в клінічній практиці

Анотація

Іделалізіб є першим у своєму класі пероральним селективним інгібітором фосфатидилінозитол 3-кіназної дельти, який селективно експресується в клітинах кровотворення, де він має вирішальне значення для сигналізації рецепторів В-клітин та розвитку та функціонування В-клітин. Іделалізіб схвалений у США для лікування рецидивів хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ; у поєднанні з ритуксимабом), рецидивів фолікулярної лімфоми (ФЛ) та малих лімфоцитарних лімфом (ЛЛЛ), а також в Європейському Союзі для лікування ХЛЛ (у комбінація з ритуксимабом). Схвалення базувалося на клінічній активності у дослідженні фази II при нерозвиненій неходжкинській лімфомі та випробуванні фази III при ХЛЛ. Оскільки іделалізиб є відносно новим варіантом лікування для пацієнтів із рецидивами ХЛЛ, ЛЗН та ФЛ, з профілем безпеки, відмінним від інших засобів, для досвідчених практикуючих (ОП) важливо ознайомитись із профілем побічних ефектів (АЕ) та навчити своїх пацієнтів. Будучи активними членами онкологічної групи, АП можуть відігравати важливу роль в оптимізації результатів у пацієнтів, які отримують терапію іделалізибом. Цей огляд ознайомить АП з профілем АЕ іделалісибу та надасть практичну інформацію про ідентифікацію та управління АЕ, пов’язаними з терапією іделалізибом.

Неходжкінські лімфоми (НХЛ) є різноманітною групою злоякісних пухлин, переважно В-клітинного походження (Shankland, Armitage, & Hancock, 2012). Найпоширеніші підтипи NHL включають дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому, хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ)/малу лімфоцитарну лімфому (СЛЛ), множинну мієлому та фолікулярну лімфому (FL; Національний інститут раку, 2014). У 2015 році в Сполучених Штатах було зафіксовано 71 850 нових діагнозів НХЛ та 19 970 смертей, пов’язаних з НХЛ (Dupuis et al., 2015).

Введення анти-CD20 моноклональних антитіл до ритуксимабу (Rituxan) було важливим прогресом лікування в НХЛ, і Національна всеохоплююча рекомендація клінічної практики онкологічної мережі щодо онкології (NCCN Guidelines) для NHL включає монотерапію ритуксимабом та комбіновану схему імунотерапії (NCCN, 2015). Однак нові методи терапії продовжують з'являтися з метою задоволення важливих незадоволених потреб, включаючи потребу в ефективних та добре переносимих схемах лікування рецидивів/рефрактерних захворювань та для пацієнтів старшого віку та/або непридатних для лікування. Новіші засоби в Керівних принципах NCCN включають моноклональні антитіла проти CD20, обинутузумаб (Gazyva) та офатумумаб (Arzerra), а також нові, цілеспрямовані терапії ібрутиніб (Imbruvica) та іделалізіб (Zydelig).

Передумови про Іделалісіб

Іделалізіб - це перший у своєму класі пероральний селективний інгібітор фосфатидилінозитол-3-кінази-дельта (PI3Kä) (Lannutti et al., 2011). Активація шляху PI3K покращує ріст, виживання та метаболізм ракових клітин (Engelman, 2009). PI3Kä, який селективно експресується в гемопоетичних клітинах (Chantry et al., 1997; Vanhaesebroeck et al., 1997), має вирішальне значення для сигналізації В-клітинних антиген-специфічних рецепторів (BCR), а також для розвитку та функції В-клітин (Jou та ін., 2002). Гіперактивація PI3Kä спостерігається при злоякісних пухлинах В-клітин (Puri & Gold, 2012), і було показано, що інгібування PI3Kä іделалізибом індукує апоптоз у злоякісних лініях пухлинних В-клітин (Lannutti et al., 2011). Іделалізіб інгібує безліч сигнальних шляхів (BCR, CXCR4 та CXCR5), що беруть участь у самонаведенні та утриманні В-лімфоцитів та утриманні та клональному розширенні нормальних та злоякісних В-клітин; таким чином, іделалізиб погіршує хемотаксис та міграцію та зменшує життєздатність клітин (Hoellenriegel et al., 2011). Селективне націлювання гемопоетичних клітин іделалізибом забезпечує потенційний механізм дії для клінічної активності з низькою токсичністю для життєво важливих органів порівняно з хіміоімунотерапією.

Іделалізіб схвалений Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (FDA) для рецидивів ХЛЛ у комбінації з ритуксимабом у пацієнтів, для яких ритуксимаб, що вживає один препарат, вважається відповідною терапією через супутні захворювання (Gilead Sciences, 2014). Він також схвалений як монотерапія рецидивів ФЛ або рецидивів ЛЗН у пацієнтів, які отримували принаймні дві попередні системні терапії (Gilead Sciences, 2014).

Схвалення іделалізибу базувалося на клінічній активності та профілі безпеки, продемонстрованому у дослідженні фази II при неровному НХЛ (Gopal та ін., 2014) та випробуванні фази III у ХЛЛ (Furman та ін., 2014). В Європейському Союзі іделалізиб призначається для комбінованої терапії з ритуксимабом для лікування ХЛЛ у пацієнтів, які отримували принаймні одне попереднє лікування, або як лікування першої лінії у пацієнтів з делецією 17p або мутацією TP53, непридатною для хіміоімунотерапії (Fischer et al., 2012). Він також схвалений як єдиний засіб для ФЛ, стійкий до двох попередніх ліній терапії (Fischer et al., 2012). Іделалізіб надає можливість лікування пацієнтам, які менш здатні проходити стандартну хіміотерапію.

Роль досвідченого лікаря

Повідомляється, що рівень дотримання пацієнтом пероральних протипухлинних препаратів дуже різниться, а побічні явища є ключовим фактором прихильності та стійкості пацієнтів (Ruddy, Mayer та Partridge, 2009). Лікування НЕ має важливе значення для обмеження можливих переривань лікування. Досвідчені лікарі (АП), включаючи фельдшерів та медичних сестер, є невід'ємною складовою групи онкологічної допомоги (Інститут медицини, 2013; Levy, Gagnet, & Stewart, 2013) і відіграють ключову роль у виявленні та управлінні НЕ.

У більшості штатів АП можуть діагностувати захворювання, замовляти обстеження, направляти пацієнтів та призначати ліки (Christian, Dower, & O’Neil, 2007; Інститут медицини, 2013). Багато ЛП беруть на себе роль лікаря первинної медичної допомоги для своїх пацієнтів (Інститут медицини, 2013). Регіональне опитування асистентів-онкологів продемонструвало великі клінічні обов'язки, включаючи отримання анамнезу пацієнта, проведення фізичних обстежень, складання оцінок, планування лікування, отримання згоди на лікування та надання освіти (Ross, Polansky, Parker, & Palmer, 2010). Загалом 77% асистентів повідомили, що писали накази про хіміотерапію. Понад 60% АП повідомляють про те, що щодня замовляють рутинні хіміотерапії. Цей огляд призначений для надання ПП практичного посібника з ідентифікації та управління АЕ, пов’язаними з терапією іделалізибом.

Ефективність та безпека в клінічних випробуваннях

Ефективність

Схвалення FDA іделалізибу базувалося на випробуваннях ефективності та безпеки фази II та III у нерозвиненому НХЛ (Gopal et al., 2014) та CLL (Furman et al., 2014), відповідно. Результати ефективності цих двох випробувань зведені в таблицю 1 .

Огляд результатів ефективності у ключових випробуваннях на фазі II та III фази Іделалісіб

У відкритому дослідженні фази II оцінювали іделалізиб у дозі 150 мг двічі на день (BID) у 125 пацієнтів із рецидивом нерозвиненого НХЛ, рефрактерного до ритуксимабу та алкилюючого агента (Gopal et al., 2014). Підтипи індолентного НХЛ включали FL (58%), SLL (22%), лімфому крайової зони (12%) та лімфоплазматичну лімфому з макроглобулінемією Вальденстрема або без неї (WM, 8%). Пацієнти отримували високу попередню терапію (медіана чотирьох попередніх схем лікування), а 89% мали захворювання III або IV стадії.

Загальний коефіцієнт відповіді (ORR) становив 57% (95% довірчий інтервал [ДІ], 48% -66%), з 7 повними відповідями (6%), 63 частковими відповідями (50%) та 1 незначною відповіддю (пацієнт із WM). Відповіді були швидко досягнуті (середній час відповіді 1,9 місяця) і тривалими (середня тривалість відповіді 12,5 місяців). Медіана виживання без прогресування (ПГС) становила 11,0 місяців, а медіана загальної виживаності (ОС) становила 20,3 місяця, за оцінками 1-річне виживання 80%.

У рандомізованому подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні фази III оцінювали комбіновану терапію іделалізибом у дозі 150 мг два рази на добу або плацебо плюс ритуксимаб (375 мг/м2, а потім 500 мг/м² кожні 2 тижні протягом 4 доз, потім кожні 4 тижні протягом 3 дози) у пацієнтів з рецидивом ХЛЛ, які не були кандидатами на цитотоксичну хіміотерапію через клінічно значущі супутні захворювання, ниркові порушення або мієлосупресію, спричинену попередньою терапією (Furman et al., 2014). Досліджувана популяція охоплювала 220 пацієнтів, більшість з яких були віком ≥ 65 років і мали запущені захворювання. Сорок відсотків мали принаймні помірну дисфункцію нирок, а 35% мали погану функцію кісткового мозку. Пацієнти отримували медіану з трьох попередніх схем, включаючи або моноклональне антитіло проти CD20, або принаймні два режими цитотоксичної хіміотерапії.

На першому попередньо визначеному проміжному аналізі дослідження було припинено через величезну ефективність. Через 24 тижні показник PFS, первинна кінцева точка, становив 93% у групі іделалізибу проти 46% у групі плацебо (скориговане співвідношення ризику щодо прогресування захворювання або смерті, 0,15 [95% ДІ, 0,08–0,28]; p У таблицях 2 2 та 3 3 підсумовані АЕ, що виникли в процесі лікування, відповідно у дослідженнях фази II та фази III. Ці цікаві явища включали діарею, коліт, пневмоніт, висип, підвищення рівня трансаміназ та гематологічні відхилення (тобто нейтропенія, анемія та Тромбоцитопенія). Поширеними НЕ, що виникали при лікуванні (≥ 10% пацієнтів), були нудота, втома, діарея та пірексія. Найбільш поширеними НЕ ступеня ≥ 3 були діарея, пневмонія та задишка у дослідженні фази II та діарея, пірексія та втома (група іделалізибу) у дослідженні фази III.

Огляд НЕ, що виникають при лікуванні, у фазі II дослідження іделалізибу в індолентній НХЛ (N = 125)

Огляд НЕ, що виникають при лікуванні, у фазі III дослідження Іделалізіб + Ритуксимаб при рецидивах ХЛЛ

Частота нейтропенії, тромбоцитопенії та анемії ступеня ≥ 3 становила 27%, 6% та 2% відповідно у дослідженні фази II та 34%, 10% та 5% у групі дослідження групи ІДелалізиб відповідно. Показники підвищення рівня аланінамінотрансферази (ALT) ≥ 3 ступеня та рівня аспартатамінотрансферази (AST) становили 13% та 8% відповідно у дослідженні фази II. У дослідженні фази III у групі іделалізибу спостерігалося 5% підвищення рівня АЛТ або АСТ. Найбільш розповсюджені серйозні недуги у двох дослідженнях включали пірексію, пневмонію, діарею, фебрильну нейтропенію та пневмоніт.

У дослідженні фази II 25 пацієнтів (20%) припинили лікування через НЕ, які були головним чином підвищенням рівня трансаміназ, діареєю або колітом, а також пневмонією або пневмонітом. У дослідженні фази III дев'ять пацієнтів (8%) у групі іделалізибу припинили лікування через недуги, які в основному були розладами шлунково-кишкового тракту та шкіри. Загального збільшення частоти НЕ при застосуванні іделалізибу порівняно з плацебо не спостерігалося, і спостерігалася знижена швидкість токсичності, пов’язаної з інфузією (15% проти 28%).

В обох дослідженнях токсичність іделалізибу, як правило, можна було впоратись із перериванням досліджуваного препарату або коригуванням дози. У дослідженні фази II діарея ≥ 3 ступеня та/або коліт мали місце у 20 пацієнтів (16%) із середнім часом до початку 6 місяців (діапазон, 1–13 місяців). З них шість випадків вирішено без втручання або після зменшення дози; шість призвели до припинення прийому іделалізибу; і вісім вирішено з перериванням дози. П'ять пацієнтів, яким була проведена перерва в дозуванні, змогли відновити лікування без повторення токсичності.

Лікування діареї/коліту не було детально описано в публікації дослідження фази III (Furman et al., 2014). У дослідженні фази II медіана рівня ≥ 3 рівня трансаміназ розвивала медіану 6,3 тижня (діапазон, 4–11 тижнів) після початку лікування; вони були безсимптомними та рівномірно вирішені до ступеня ≤ 1 протягом медіани 3,9 тижнів (діапазон, 1–6 тижнів) після переривання лікування. Десять із 14 пацієнтів, які відновили лікування, змогли продовжити зменшення дози та подальшу реескалацію дози.

У дослідженні III фази підвищення рівня ≥ 3 рівня трансаміназ спостерігалося через 8-16 тижнів після початку лікування, а в 4 з 6 випадків (група іделалізибу) минуло після переривання лікування з успішним відновленням лікування. Жоден пацієнт не відмовився від дослідження внаслідок підвищення рівня трансаміназ. У фазі II дослідження було зареєстровано один випадок летального пневмоніту.

Загалом, спостережувані в цих дослідженнях недуги відповідали очікуваним у пацієнтів із рецидивом захворювання та великою попередньою терапією. Спостережуваний профіль безпеки відрізнявся від профілю більшості інших активних речовин для індолентних НХЛ та ХЛЛ.

Виявлення та управління побічними явищами

Інформація про призначення США

Визнання та інформування пацієнтів про потенційні НЕ, пов’язані з іделалізибом, є важливими для оптимізації результатів лікування. Інформація про безпеку в інформації про призначення Іделалізибу в США (Gilead Sciences, 2014) забезпечує вихідну точку для АР, включаючи рекомендовану освіту пацієнтів, моніторинг та модифікацію дози (Таблиця 4).

Освіта пацієнтів, параметри моніторингу та рекомендовані коригування дози для основних побічних явищ, пов’язаних з Іделалізібом

Інформація про призначення іделалізибу містить чорний ящик із попередженням про гепатотоксичність, діарею/коліт, пневмоніт та перфорацію кишечника. Відповідно, за пацієнтами слід контролювати печінкову функцію, шлунково-кишкові та легеневі симптоми та двосторонні інтерстиціальні інфільтрати. У разі вираженої гепатотоксичності або діареї/коліту рекомендується перервати дозування до усунення токсичності, з можливістю подальшого повторного застосування у зменшеній дозі (Таблиця 4). При підозрі на симптоматичну перфорацію кишечника застосування Іделалізибу слід припинити.

Інформація про призначення також включає попередження та запобіжні заходи щодо важких шкірних реакцій, анафілаксії та нейтропенії, що також заслуговує спостереження за пацієнтом. Переривання дози рекомендується застосовувати у випадках важкої нейтропенії (табл. 4). Лікування іделалізибом протипоказано пацієнтам із серйозними алергічними реакціями в анамнезі, включаючи анафілаксію та токсичний епідермальний некроліз. Не рекомендується приймати Іделалізіб під час вагітності через ризик ембріофетальної токсичності.

Іделалізіб метаболізується до основного метаболіту альдегідоксидазою та цитохромом P450 3A (CYP3A; Gilead Sciences, 2014). У здорових суб'єктів (n = 24) одночасне введення з рифампініном, сильним індуктором CYP3A, знизило експозицію іделалізибу приблизно на 75%, а одночасне введення з іделалізибом збільшило експозицію мідазоламу, субстрату CYP3A, на 437% (Jin et al., 2015 ). Відповідно до відомостей про призначення в США доцільно уникати спільного введення іделалізибу з сильними індукторами CYP3A (Gilead Sciences, 2014).

Досвід клінічної практики

Досвід клінічної практики застосування іделалізибу забезпечує важливий контекст для інформації про безпеку, що міститься в інформації про призначення, що може бути корисним для оптимізації часу, витраченого на оцінку та управління АЕ.

Трансамініт: Щоб мінімізувати появу трансамініту, найкраще уникати одночасного вживання потенційно гепатотоксичних препаратів. Підвищення рівня АЛТ та АСТ часто відбувається на початку курсу лікування (4–8 тижнів) і протікає безсимптомно. Тому для пацієнтів важливо приїжджати на візит та/або проходити лабораторні дослідження кожні 1-2 тижні протягом цього часу. Пацієнти з показниками трансаміназ, які в один-п’ять разів перевищують верхню межу норми (× ВМН), можуть продовжувати лікування, якщо проводиться щотижневий контроль. Пацієнтам з лабораторними показниками від 5 до 20 × ULN слід перервати лікування, на яке, як правило, реагує підвищення рівня АЛТ/АСТ, щотижневий моніторинг, поки рівні не зменшаться насичення киснем на 5%, слід знімати з іделалізибу та оцінювати на потенційні причини. Перевага віддається бронхоскопії. Постачальники можуть почати лікування стероїдами з антибіотиком або без нього. Підтверджений медикаментозний пневмоніт, незалежно від тяжкості, вимагає постійного припинення лікування.

Висипання: У пацієнтів, які отримували іделалізіб, розвивалися шкірні реакції, включаючи ексфоліативний дерматит та різні види висипу. Слід спостерігати за пацієнтами щодо таких реакцій та припиняти лікування у разі тяжких випадків (Gilead Sciences, 2014). У нашому лікувальному центрі у нас було два пацієнти з еритематозними висипаннями всього тіла, у одного з яких діагностовано псоріаз. Обидва пацієнти припинили терапію іделалізибом.

Кровотечі: Кровотечі є рідкістю для іделалізібу. Інформація про призначення в США протипоказань до супутньої терапії варфарином або антитромбоцитів (Gilead Sciences, 2014). Тим не менше, європейська інформація про призначення рекомендує контролювати міжнародне нормалізоване співвідношення при одночасному застосуванні іделалізибу з варфарином, дабігатраном або ривароксабаном, оскільки концентрація іделалізибу в сироватці крові може бути збільшена (Fischer et al., 2012).

Наслідки для досвідчених практиків

За оцінками, 53% лікарів у США працювали з АР у 2012 році (Hing & Hsiao, 2014). В умовах онкології, за оцінками, в 2007 році 54% американських онкологів працювали з АР (Erikson, Salsberg, Forte, Bruinooge, & Goldstein, 2007). Опитування медичних онкологів штату Вашингтон показало, що 68% працювали з АР у 2008 році (Britell, 2010). Ці цифри, ймовірно, збільшуватимуться із збільшенням кількості людей похилого віку та більшим попитом на систему охорони здоров'я. Таким чином, АП, ймовірно, розширять можливості для поліпшення догляду за пацієнтами (Erikson et al., 2007). Важливим компонентом поліпшення результатів пацієнта є активний підхід до моніторингу пацієнта, а також виявлення та лікування НЕ.

Висновок

Іделалізіб є відносно новим варіантом лікування для пацієнтів із рецидивом ХЛЛ, ЛЗН та ФЛ, з профілем безпеки, відмінним від інших активних речовин. Більшість пацієнтів, які отримують терапію іделалізибом, зазнають принаймні одного недуги під час лікування. Ознайомившись з профілем AE іделалізибу та проінформувавши пацієнтів про потенційні ознаки та симптоми, AP можуть допомогти уникнути непотрібних тестів та затримок у лікуванні AE для пацієнтів, які отримують idelalisib.

Подяка

Редакційну підтримку у підготовці цього рукопису надали Емі Заннікос, PharmD, CMPP, та Ніколь Странгман, доктор філософії, компанії C4 MedSolutions, LLC, компанії CHC Group (Ярдлі, Пенсільванія), за фінансування від Gilead Sciences.

Виноски

Ненсі Дрісколл, Пенсільванія, ініціювала та завершила подання цієї статті під час роботи в Програмі досліджень та лікування ХЛЛ єврейського здоров’я на північному узбережжі Лонг-Айленда (зараз - Нортвеллське здоров’я). На момент публікації цієї статті пані Дрісколл працює в Genentech.