Ремоделювання периадипоцитарної ECM при ожирінні та фіброзі жирової тканини

Огляд

Повна стаття
Цифри та дані
Список літератури
Цитати
Метрики
Ліцензування
Передруки та дозволи
PDF

Анотація

Адипоцити диференціюються та функціонують у середовищах, багатих білками позаклітинного матриксу (ECM). Фенотипи генетично модифікованих мишей допомогли визнати важливість білків ECM та їх модифікаторів, наприклад, протеїназ, для регулювання ожиріння та метаболізму. Більшість молекулярних механізмів, за допомогою яких білки та модифікатори ECM регулюють адипогенез або функцію адипоцитів, не були повністю визначені. Фіброз жирової тканини може бути фактором, який пов’язує ожиріння з діабетом або ризиком серцево-судинних захворювань разом із запаленням тканин. Визначення молекулярних механізмів, за допомогою яких середовище ECM регулює адипогенез та функцію адипоцитів, має надати нам краще розуміння зв'язку між ожирінням та діабетом або серцево-судинними захворюваннями.

Фіброз жирових тканин та запалення

Ожиріння збільшує ризик діабету, серцево-судинних захворювань та раку. Однак молекулярні механізми, що лежать в основі зв'язку між ожирінням та ризиком розвитку метаболічних та серцево-судинних захворювань, все ще залишаються загадковими. Окрім ожиріння, втрата жирової тканини (ліподистрофія) збільшує ризик діабету та серцево-судинних захворювань. Зв'язок кривої U або J між індексом маси тіла (ІМТ) та ризиком діабету та серцево-судинних захворювань 1, 2 свідчить про важливу роль, яку відіграє «збалансоване ожиріння» у підтримці метаболічного здоров'я. Чому дві протилежні крайності ожиріння так само збільшують ризик діабету та серцево-судинних захворювань? Деякі натяки можна знайти в біологічних процесах, спільних як для ожиріння, так і для ліподистрофії. Серед ряду біологічних процесів, запалення та фіброз є двома біологічними процесами, які можуть пояснити метаболічні наслідки ожиріння та ліподистрофії.

Залежний від MMP оборот колагену типу I під час розвитку жирових тканин

Опубліковано в Інтернеті:

Фігура 1. Периадипоцитарні колагени. Зліва: скануюча електронна мікрофотографія подушечок пахового жиру миші; група круглих адипоцитів оточена пучками колагену. Середній: імунофлуоресцентне фарбування колагену I типу (червоний); відображаються товсті пучки колагену I типу, що оточують групу адипоцитів, а також більш тонкі волокна колагену I типу, що огортає окремі адипоцити. Справа: імунофлуоресцентне фарбування колагену IV типу (зелений); колаген типу IV знаходиться як компонент базальної мембрани, яка огортає кожен адипоцит; Колаген типу IV також можна знайти як базальну мембрану під шаром судинних ендотеліальних клітин.

Фігура 1. Периадипоцитарні колагени. Зліва: скануюча електронна мікрофотографія подушечок пахового жиру миші; група круглих адипоцитів оточена пучками колагену. Середній: імунофлуоресцентне фарбування колагену I типу (червоний); відображаються товсті пучки колагену I типу, що оточують групу адипоцитів, а також більш тонкі волокна колагену I типу, що огортає окремі адипоцити. Справа: імунофлуоресцентне фарбування колагену IV типу (зелений); IV тип колагену є компонентом базальної мембрани, яка огортає кожен адипоцит; Колаген типу IV також можна знайти як базальну мембрану під шаром судинних ендотеліальних клітин.

Опубліковано в Інтернеті:

Малюнок 2. Пери-адипоцитарні білки ECM. Кожен адипоцит оточений базальною мембраною, каркас якої визначається колагеном IV типу. Найпоширеніша фібрилярна структура забезпечується зшиванням потрійних спіральних молекул колагену I типу (збільшених на вставці). Колагени типів V і VI утворюють мікроволокна, які існують між колагеновими волокнами I типу, а також між клітинною поверхнею і колагеновими волокнами I типу. Фібронектин є ключовим білком ECM, який визначає форму клітин та скоротливість у тісній взаємодії з колагеном I типу. Матрицелюлярні білки, тобто тромбоспондини та SPARC, регулюють фібриліогенез колагену I типу та взаємодіють з множинними білками ECM.

Повна втрата Mmp14 у мишей призводить до постнатальної ліподистрофії та лептин-нульового статусу. 18 Дослідження in vitro свідчать про те, що MMP15 (MT2-MMP) має перицелюлярну колагеназну активність, подібну до активності MMP14; 21 - 23, проте ліподистрофічний фенотип Mmp14-нульові миші не врятовані Mmp15 оскільки MMP15 рідко виражається в жировій тканині. Клітинно-автономні дефекти адипогенного потенціалу були підтверджені спостереженнями порушеного in vitro адипогенезу в середовищі тривимірного колагену та дефектного адипогенезу in vivo, коли Mmp14-нульові преадипоцити були пересаджені в MMP14-достатній господар. 18 Примітка, Mmp14 в основному необхідний для адипогенезу в умовах 2D культури, що свідчить про те, що взаємодія MMP14 з колагеном типу I, особливо в 3D-середовищі, відіграє центральну роль у регулюванні дозрівання адипоцитів. Таким чином, MMP14 можна визначити як фактор in vivo, необхідний для дозрівання адипоцитів (рис. 3).

Опубліковано в Інтернеті:

Малюнок 3. MMP14 (MT1-MMP) як тривимірний фактор. MMP14 необхідний для цитоскелетної перебудови преадипоцитів в середовищі тривимірного колагену (3D преадипоцити). Залежне від MMP14 регулювання форми клітини тісно пов’язане з адипогенним потенціалом преадипоцитів у 3D-середовищі (3D-адипоцити). Втрата активності MMP14 призводить до аберрантної форми клітин преадипоцитів та порушення 3D-адипогенезу, що поєднується з надлишковим накопиченням неперетравлених колагенових волокон. MMP14 не потрібен для адипогенезу в умовах 2D культури (2D адипогенез).

Коллагени типу V і VI при розвитку жирових тканин та ожирінні

Неколагенові білки ECM у біології адипоцитів

Секретований білок, кислий і багатий цистеїном (SPARC) - це матрицелюлярний білок ECM 63, який побічно сприяє формуванню структурних структур мезенхімальних тканин. Спарк-нульові миші демонструють збільшений розмір жирової тканини та вищу розширюваність у відповідь на споживання дієти з високим вмістом жиру. 64, 65 Фенотип, принаймні частково, пояснюється роллю, яку відіграє SPARC у регулюванні щільності та структури колагенових фібрил I типу. 66, 67 І навпаки, втрата Col1a1 експресія гена у фібробластах (ембріональні фібробласти, виділені з Mov-13 миші) погіршує позаклітинне накопичення SPARC, але не позаклітинне накопичення фібронектину або колагену III типу. 67 Більше того, втрата SPARC перешкоджає клітинному опосередкованому скороченню колагенових гелів, яке можна врятувати екзогенно доданим рекомбінантним білком SPARC, припускаючи, що SPARC виконує паракринні та ендокринні функції. Встановлено, що SPARC пригнічує адипогенез та сприяє остеогенезу, регулюючи внутрішньоядерний вміст β-катеніну. 68 Таким чином, SPARC, спільно з колагеном I типу, може бути потужним модифікатором передачі сигналів Wnt в адипоцитах, що є основним шляхом регуляції адипогенезу та експресії гена адипоцитів. 69, 70

Еластичність та геометрія матриці у функції адипоцитів

Майбутні напрямки

Критична роль, яку відіграють білки ECM та їх модифікуючі ферменти (протеїнази) у регуляції адипогенезу та функції адипоцитів, була визнана на моделях тварин. Націлювання генів або нокдаун використовували для визначення біологічної ролі білків ECM та протеїназ. Перицелюлярний склад ECM та його перебудова фізично пов’язані з цитоскелетом, який у подальшому пов’язаний з ядерною структурою. Вважається, що ця взаємодія між білками ECM та ядерною структурою відіграє центральну роль у регуляції генів та перемиканні фенотипів клітин під час їх адаптації до тканинного середовища. Завдяки численним гравцям та взаємодіям у біології ECM, ми мусимо вдосконалити наше розуміння складного клітинно-ECM-інтерактома, поєднуючи біологію, що розвивається, та орієнтовані на відкриття редукціоністські підходи. Всебічне розуміння генетичної архітектури, яка лежить в основі взаємодій білків ECM та їх модифікаторів, має допомогти нам визначити патогенез фіброзу та запалення жирової тканини, які тісно пов’язані з діабетом та серцево-судинними захворюваннями (рис. 4).