Поліморфізм промотору нейропептиду Y змінює вплив дієти для схуднення на 2-річні зміни артеріального тиску

From the Department of Nutrition (X.Z., Q.Q., J.L., F.BHH, F.M.S., L.Q.) and Epidemiology (F.BHH), Гарвардська школа громадського здоров'я, Бостон, Массачусетс; Департамент охорони праці та навколишнього середовища та Міністерство освіти Ключова лабораторія охорони навколишнього середовища та охорони здоров'я, Школа громадського здоров'я, Медичний коледж Тунцзи, Університет науки і техніки Хуачжун, Ухань, Китай (X.Z.); Відділення ендокринології, Центральна лікарня м. Сюйчжоу, м. Сюйчжоу, Китай (J.L.); і лабораторія Ченнінга, Медичний факультет, Бригама та жіноча лікарня та Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс (F.BHH, F.M.S., L.Q.).

From the Department of Nutrition (X.Z., Q.Q., J.L., F.BHH, F.M.S., L.Q.) and Epidemiology (F.BHH), Гарвардська школа громадського здоров'я, Бостон, Массачусетс; Департамент охорони праці та навколишнього середовища та Міністерство освіти Ключова лабораторія охорони навколишнього середовища та охорони здоров'я, Школа громадського здоров'я, Медичний коледж Тунцзи, Університет науки і техніки Хуачжун, Ухань, Китай (X.Z.); Відділення ендокринології, Центральна лікарня м. Сюйчжоу, м. Сюйчжоу, Китай (J.L.); і лабораторія Ченнінга, Медичний факультет, Бригама та жіноча лікарня та Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс (F.BHH, F.M.S., L.Q.).

From the Department of Nutrition (X.Z., Q.Q., J.L., F.BHH, F.M.S., L.Q.) and Epidemiology (F.BHH), Гарвардська школа громадського здоров'я, Бостон, Массачусетс; Департамент охорони праці та навколишнього середовища та Міністерство освіти Ключова лабораторія охорони навколишнього середовища та охорони здоров'я, Школа громадського здоров'я, Медичний коледж Тунцзи, Університет науки і техніки Хуачжун, Ухань, Китай (X.Z.); Відділення ендокринології, Центральна лікарня м. Сюйчжоу, м. Сюйчжоу, Китай (J.L.); і лабораторія Ченнінга, Медичний факультет, Бригама та жіноча лікарня та Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс (F.BHH, F.M.S., L.Q.).

From the Department of Nutrition (X.Z., Q.Q., J.L., F.BHH, F.M.S., L.Q.) and Epidemiology (F.BHH), Гарвардська школа громадського здоров'я, Бостон, Массачусетс; Департамент охорони праці та навколишнього середовища та Міністерство освіти Ключова лабораторія охорони навколишнього середовища та охорони здоров'я, Школа громадського здоров'я, Медичний коледж Тунцзи, Університет науки і техніки Хуачжун, Ухань, Китай (X.Z.); Відділення ендокринології, Центральна лікарня м. Сюйчжоу, м. Сюйчжоу, Китай (J.L.); і лабораторія Ченнінга, Медичний факультет, Бригама та жіноча лікарня та Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс (F.BHH, F.M.S., L.Q.).

From the Department of Nutrition (X.Z., Q.Q., J.L., F.BHH, F.M.S., L.Q.) and Epidemiology (F.BHH), Гарвардська школа громадського здоров'я, Бостон, Массачусетс; Департамент охорони праці та навколишнього середовища та Міністерство освіти Ключова лабораторія охорони навколишнього середовища та охорони здоров'я, Школа громадського здоров'я, Медичний коледж Тунцзи, Університет науки і техніки Хуачжун, Ухань, Китай (X.Z.); Відділення ендокринології, Центральна лікарня м. Сюйчжоу, м. Сюйчжоу, Китай (J.L.); і лабораторія Ченнінга, Медичний факультет, Бригама та жіноча лікарня та Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс (F.BHH, F.M.S., L.Q.).

From the Department of Nutrition (X.Z., Q.Q., J.L., F.BHH, F.M.S., L.Q.) and Epidemiology (F.BHH), Гарвардська школа громадського здоров'я, Бостон, Массачусетс; Департамент охорони праці та навколишнього середовища та Міністерство освіти Ключова лабораторія охорони навколишнього середовища та охорони здоров'я, Школа громадського здоров'я, Медичний коледж Тунцзи, Університет науки і техніки Хуачжун, Ухань, Китай (X.Z.); Відділення ендокринології, Центральна лікарня м. Сюйчжоу, м. Сюйчжоу, Китай (J.L.); і лабораторія Ченнінга, Медичний факультет, Бригама та жіноча лікарня та Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс (F.BHH, F.M.S., L.Q.).

Ви переглядаєте останню версію цієї статті. Попередні версії:

Анотація

Ген нейропептиду Y (NPY) широко експресується в периферичній та центральній нервовій системах 10 і бере участь у різноманітних фізіологічних функціях, включаючи регуляцію АТ. 11–13 Попередні дослідження показали, що рівень NPY у плазмі корелював з рівнем АТ 14 і був підвищений у пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Крім того, рівень NPY регулюється дієтичними факторами, особливо харчовим жиром. 16–18

Нещодавно було встановлено, що функціональний однонуклеотидний поліморфізм (SNP) в промоторній області NPY, rs16147 (C-399T), пов'язаний з ризиками раннього розвитку атеросклерозу 19 та ішемічного інсульту 20, і виявив алелеспецифічні ефекти на NPY експресія гена та рівень пептиду NPY. 19,21 Однак жодне дослідження не вивчало вплив цього функціонального генотипу та його взаємодії з дієтичними факторами на АТ.

У цьому дослідженні ми мали на меті дослідити, чи NPY Генотип rs16147 модулював ефекти дієти для схуднення, що змінюється в макроелементах, на зміни фенотипів АТ у 2-річному рандомізованому дослідженні. На додаток до систолічного АТ (ПД) та діастолічного АД (ДАТ) ми також оцінювали пульсовий тиск (ПП, різницю між АД і ДАТ), міру жорсткості центральних артерій та провісник серцево-судинної смертності та середній артеріальний тиск (ПДК ), середньозважене значення SBP та DBP. І PP, і MAP передбачають гіпертонію та серцево-судинні захворювання. 22,23

Методи

Дослідження населення

Вимірювання

Вагу тіла та окружність талії вимірювали вранці перед сніданком у 2 послідовні дні на початковому рівні та у 6 та 24 місяці, а також у один день у 12 та 18 місяців. Дієтичне споживання оцінювали у випадковій вибірці 50% учасників шляхом огляду 5-денного запису про дієту на початковому рівні та 24-годинного відкликання під час телефонного інтерв'ю у 3 непослідовних дні через 6 місяців та 2 роки. 24 Біомаркери споживання поживних речовин використовувались для підтвердження прихильності до самоконтролю цілей макроелементів наступним чином: холестерин ліпопротеїнів високої щільності для вуглеводів, екскреція азоту із сечею для білка та коефіцієнт дихання для жиру. 24,25 Кров'яний тиск вимірювали через 2 дні на початковому рівні та через 6, 12 та 24 місяці за допомогою автоматизованого пристрою (Omron HealthCare, HEM907XL). Калібрування оцінювали через рівні проміжки часу за допомогою ртутного манометра. PP розраховували як SBP мінус DBP, а MAP визначали за такою формулою: 1/3 SBP + 2/3 DBP. 22

Генотипування

ДНК витягували з фракції пухкого шару центрифугованої крові за допомогою набору крові QIAmp (Qiagen, Chatsworth, CA). СНП NPY rs16147 було успішно генотиповано у 723 учасників із наявними зразками ДНК із використанням системи генотипування OpenArray SNP (BioTrove, Woburn, MA). Рівень успіху генотипу становив 99%. Повторені зразки контролю якості (10%) були включені в кожну пластину для генотипування з конкордансом> 99%. 26

Статистичний аналіз

Результати

Характеристика досліджуваного населення

Розподіл NPY генотип rs16147 знаходився в рівновазі Харді-Вайнберга у досліджуваній вибірці та різних етнічних групах (P> 0,10), а частота незначних алелів становила 0,48 у загальній кількості учасників. Частота генотипу суттєво відрізнялася серед етнічних груп (P= 0,005). Істотних відмінностей між генотипом у вазі, індексі маси тіла, будь-якому з фенотипів АТ, поширеності гіпертонії та біомаркерах прихильності (азот у сечі, коефіцієнт дихання та холестерин ліпопротеїнів високої щільності) на початку не спостерігалося, хоча генотип була пов’язана з віком (таблиця).

Таблиця. Базові характеристики учасників дослідження За даними NPY rs16147 Генотипи

NPY вказує на нейропептид Y; ІМТ, індекс маси тіла; АТ, артеріальний тиск; SBP, систолічний артеріальний тиск; DBP, діастолічний артеріальний тиск; PP, пульсовий тиск; MAP, середній артеріальний тиск; ЛПВЩ, ліпопротеїни високої щільності.

Дані n (%), середнє значення ± SD.

* P значення розраховували за допомогою тесту χ 2 для категоріальних змінних та багатовимірного ANCOVA для безперервних змінних після скоригування на вік, стать та етнічну приналежність.

Ефект від NPY rs16147 Генотип щодо дворічних змін реакції АТ на харчові жири

У всіх учасників було виявлено статистично значущу та послідовну взаємодію між генотипом rs16147 та споживанням жиру з їжею щодо змін SBP, DBP, PP та MAP під час дворічного втручання після коригування на потенційні незрозумілі фактори (P для взаємодій = 0,0002, 0,014, 0,001 та 0,001 відповідно) (рис. 1). У скоригованій моделі алель С асоціювався з більшим зменшенням реакцій фенотипу 2 АТ (SBP та MAP) на споживання дієти з низьким вмістом жиру та збільшенням реакцій фенотипу 3 BP (SBP, PP та MAP) на жири з високим вмістом жиру дієта (все P

змінює

Фігура 1. Вплив нейропептиду Y rs16147 на генотип та втручання жиру на зміну артеріального тиску за 2 роки у всіх учасників. Дані включали 75 та 82 (TT), 127 та 125 (TC), та 74 та 61 (CC) учасників у групі з низьким вмістом жиру та у групі з високим вмістом жиру через 2 роки (загальний n = 544). P значення - це корекція віку, статі, етнічної приналежності, вихідного індексу маси тіла, вихідних значень для відповідних фенотипів, використання антигіпертензивних препаратів та втрати ваги. SBP вказує на систолічний артеріальний тиск; DBP, діастолічний артеріальний тиск; PP, пульсовий тиск; КАРТА, середній артеріальний тиск.

Малюнок 2. Вплив генотипу нейропептиду Y rs16147 та втручання жиру на зміну артеріального тиску на 2 роки у учасників гіпертонії. Дані включали 29 та 33 (TT), 51 та 51 (TC) та 18 та 21 (CC) учасників у групі з низьким вмістом жиру та у групі з високим вмістом жиру через 2 роки (загальний n = 203). P значення - це корекція віку, статі, етнічної приналежності, вихідного індексу маси тіла, вихідних значень для відповідних фенотипів, використання антигіпертензивних препаратів та втрати ваги. SBP вказує на систолічний артеріальний тиск; DBP, діастолічний артеріальний тиск; PP, пульсовий тиск; MAP, середній артеріальний тиск; NS, значення не має.

Через 2 роки не спостерігалося значних генетичних ефектів та взаємодій щодо зміни маси тіла (усі P> 0,05; Таблиця S1 та Рисунок S1 в Інтернет-додатку до даних).

Ми не виявили значної взаємодії між цим NPY варіант і дієтичне споживання білка. Подібні результати були знайдені, коли аналізи були обмежені білими учасниками.

Траєкторія змін фенотипів АТ з боку NPY rs16147 Генотип у відповідь на харчові жири

Далі ми вивчили динамічну картину змін фенотипів АТ за NPY генотип під час 2-річного втручання. У всіх учасників ми спостерігали значну взаємодію генотип-час за змінами реакції SBP та MAP на дієту з низьким вмістом жиру (P для взаємодій = 0,035 та 0,032) та зміни у відповіді SBP та PP на дієту з високим вмістом жиру (P для взаємодій = 0,027 та 0,034) (рис. 3). У учасників з артеріальною гіпертензією ми спостерігали значну та послідовну взаємодію генотип-час щодо змін у всіх 4 фенотипах АТ у групі з низьким вмістом жиру (P для взаємодій = 0,003, 0,013, 0,026 та 0,004 відповідно), але не в групі з високим вмістом жиру (рис. 4). Крім того, у групі з низьким вмістом жиру алель С асоціювався із стійким поліпшенням фенотипів 2 АТ (SBP та MAP) у всіх учасників та 4 фенотипів АТ у учасників з гіпертонічною хворобою протягом 2-річного втручання (Рисунки 3 та 4 ). Відповідно до висновків, представлених вище, взаємодія генотипу та часу на зміни АТ не була значущою у негіпертоніків. З часом не було виявлено значущої взаємодії генотип-час щодо зміни ваги в кожній підгрупі (рис. S2). Подібні динамічні закономірності впливу генотипу на фенотипи АТ спостерігались у популяції білих.

Малюнок 3. Зміни артеріального тиску в групах дієти з низьким вмістом жиру та високим вмістом жиру згідно генотипу нейропептиду Y rs16147 від початкового рівня до 6 місяців, 12 місяців та 2 років у всіх учасників. Дані включали 358 та 365, 319 та 323, 290 та 292 та 276 та 268 у групи дієти з низьким вмістом жиру та високим вмістом жиру на початковому рівні, 6 місяців, 12 місяців та 2 роки відповідно. P значення - це корекція віку, статі, етнічної приналежності, вихідного індексу маси тіла, вихідних значень для відповідних фенотипів, використання антигіпертензивних препаратів та втрати ваги. SBP вказує на систолічний артеріальний тиск; PP, пульсовий тиск; КАРТА, середній артеріальний тиск.

Малюнок 4. Зміни артеріального тиску в групі з низьким вмістом жиру за дієтою згідно з генотипом нейропептиду Y rs16147 від вихідного рівня до 6 місяців, 12 місяців та 2 років у учасників гіпертонії. Дані включали 127, 118, 111 та 98 на початковому рівні, 6 місяців, 12 місяців та 2 роки відповідно. P значення - це корекція віку, статі, етнічної приналежності, вихідного індексу маси тіла, вихідних значень для відповідних фенотипів, використання антигіпертензивних препаратів та втрати ваги. SBP вказує на систолічний артеріальний тиск; DBP, діастолічний артеріальний тиск; PP, пульсовий тиск; КАРТА, середній артеріальний тиск.

Обговорення

У 2-річному рандомізованому дослідженні з метою зниження ваги ми спостерігали значну та послідовну взаємодію між NPY rs16147 SNP та споживання жиру з їжею у зв’язку зі зміною множинних фенотипів АТ. Цікаво, що такі взаємодії між генами та дієтами з’являлися лише у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, але не у пацієнтів, які не страждають на гіпертонічну хворобу. Носії алелю С демонстрували значно більше зниження фенотипів АТ при споживанні дієти з низьким вмістом жиру, але продемонстрували більше збільшення фенотипів АТ у відповідь на споживання дієти з високим вмістом жиру через 2 роки.

Кілька попередніх досліджень продемонстрували, що шляхи NPY в гіпоталамусі реагували на кількість жиру, що міститься в раціоні. 33,34 У дослідженнях на тваринах тривале годування дієтами з високим вмістом жиру призвело до зниження рівня NPY у гіпоталамусі, 16,17, тоді як годування дієтами з низьким вмістом жиру призвело до збільшення експресії гена NPY у гіпоталамусі. 18 Ці дослідження дають фундаментальні докази потенційних механізмів, що лежать в основі спостережуваної взаємодії між жирами та генами у зв'язку зі змінами АТ. Наші результати показали, що носії аллелю С виявляли протилежні ефекти на зміни АТ у відповідь на споживання жиру з низьким та високим вмістом їжі, що відповідає нещодавно запропонованій гіпотезі про диференційну сприйнятливість. Гіпотеза передбачає, що гени вразливості або алелі ризику можуть функціонувати більше як гени пластичності, тим самим роблячи деяких людей більш чутливими до впливів навколишнього середовища, ніж інші, де генетичний ризик або послаблюється сприятливим середовищем, або посилюється несприятливим середовищем. 18,33 Відповідно до цієї ідеї, наші дані підтверджують, що алель ризику (алель С) може виступати як захисним, так і шкідливим фактором, залежно від диференціального впливу споживання харчових жирів.

Іншим інтригуючим результатом цього дослідження є те, що взаємодія ген-дієта спостерігалась лише у учасників з гіпертонічною хворобою, і алель ризику мав набагато більші зміни у фенотипах 4 АТ у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, ніж у тих, хто не мав гіпертонії у відповідь на низький вміст жиру або втручання жирової дієти. Результати свідчать про те, що початкові рівні АТ можуть впливати на NPY генетична модуляція при подальших змінах АТ шляхом дієтичного втручання. Ці результати вказують на те, що дієти з низьким вмістом жиру можуть мати більшу користь для тих, хто має алель С та високий АТ. Навпаки, при споживанні дієти з високим вмістом жиру носії алелю С з гіпертонією мали більш несприятливий вплив на АТ.

Є кілька потенційних обмежень, що вимагають розгляду. По-перше, ми проаналізували лише 1 SNP, rs16147. Однак цей SNP є функціональним варіантом з високою частотою та у зв’язку з порушенням рівноваги з кількома раніше повідомленими варіантами, пов’язаними із серцево-судинними захворюваннями. 19 Наш обсяг вибірки надав нам недостатньо сил для перевірки взаємодії генів та дієт на рідкісні варіанти. Таким чином, ми не включили низькочастотні SNP, такі як rs16139, про які також повідомлялося раніше. 35 Крім того, хоча наше дослідження на сьогоднішній день є найбільшим і найдовшим дослідженням втручання в дієту щодо змін АТ, розмір може бути порівняно невеликим для виявлення незначних генетичних ефектів або взаємодії ген-дієта. Крім того, важко з'ясувати, який макроелемент відповідає за спостережувані взаємодії, оскільки дієтичний жир корелює з іншими макроелементами, такими як вуглеводи. Нарешті, оскільки більшість учасників цього дослідження - білі та мають певний діапазон індексу маси тіла, узагальненість наших висновків для інших груп меншин або загальної популяції з нормальним діапазоном маси тіла повинна бути додатково перевірена.

На закінчення ми виявили, що генетичні варіації в межах промоторної області NPY можуть модулювати довгострокові зміни АТ у відповідь на дієтичне втручання для схуднення, яке змінюється в жирі серед осіб із надмірною вагою або ожирінням. Особи з алелем С продемонстрували більше зниження АТ у відповідь на дієту з низьким вмістом жиру, але більше збільшення АТ у відповідь на дієту з високим вмістом жиру, і такі взаємодії були представлені лише у гіпертоніків. Ці висновки можуть надати нову інформацію про розробку ефективного дієтичного втручання для зниження рівня АТ у групах із високим ризиком.

Перспективи

NPY бере участь у регуляції АТ, а шляхи NPY в гіпоталамусі чутливі до харчових жирів. Функціональний варіант rs16147, розташований в промоторній області NPY Встановлено, що ген впливає NPY експресія генів, рівень NPY, АТ та серцево-судинний ризик. Ми оцінили потенційний вплив варіанту rs16147 на зв'язок між дворічним втручанням для схуднення та змінами кількох показників АТ у 723 пацієнтів із ожирінням із рандомізованого дослідження про втрату ваги. Отримані нами результати вказують на те, що особи з алелем С (алелем ризику високого АТ) можуть суттєво виграти від споживання дієти з низьким вмістом жиру при тривалому зниженні фенотипів АТ, і такі переваги були більш очевидними у пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Ці висновки можуть надати нову інформацію для розробки персоналізованого, більш ефективного дієтичного втручання, заснованого на генетичному тлі для профілактики гіпертонії.

Подяки

Ми особливо вдячні всім учасникам судового процесу за їх відданість та внесок у дослідження.

Джерела фінансування

Це дослідження було підтримано грантами Національного інституту серця, легенів та крові (HL071981); Бостонський дослідницький центр з питань ожиріння (DK46200); Національний інститут діабету та хвороб органів травлення та нирок (DK091718); Національний фонд природничих наук Китаю (NNSFC30972453); та Програма для чудових талантів нового століття в університеті (NCET-10–0420). Доктор Лу Ці був лауреатом премії Американської асоціації кардіологів за розвиток вчених (0730094N).