Подвійне сліпе, контрольоване плацебо, рандомізоване клінічне випробування фази III клінічних випробувань фази III медових пастилок Імуноксель як додаткова імунотерапія у 269 хворих на туберкульоз легенів

Клініка легеневої хірургії Мішіл, вулиця Сонсголін, Улан-Батор, Монголія

Обласна туберкульозна лікарня No 1, проспект Ільїча, 2, Харків, Україна

Харківський національний медичний університет, проспект Леніна, 4, Харків, Україна

ТОВ "Екомед", проспект Правди 80а, Київ, Україна

Сухбаатарський районний протитуберкульозний диспансер, вулиця Залуучуудін, Улан-Батор, Монголія

Обласний протитуберкульозний диспансер No 3, Тракторське шосе 70, м. Зміїв, Україна

Районний протитуберкульозний диспансер Баянзурх, вулиця Джалханза Хутагту Дамдінбазарина, Улан-Батор, Монголія

Обласний протитуберкульозний диспансер No 7, проспект Московський 197, Харків, Україна

Медичний університет Ах, проспект Миру, Улан-Батор, Монголія

Обласний протитуберкульозний диспансер No 1, вулиця Ньютона 145, Харків, Україна

Обласна туберкульозна лікарня No 1, проспект Ільїча, 2, Харків, Україна

Лабораторія NUS, вулиця Нефтіїн, 35, Улан-Батор, Монголія

Обласний протитуберкульозний диспансер No 1, вулиця Ньютона 145, Харків, Україна

Харківський національний медичний університет, проспект Леніна, 4, Харків, Україна

ТОВ "Екомед", проспект Правди 80а, Київ, Україна

Island Abbey Food Science Ltd, Innovation Way, Шарлоттаун, PE C1E 2X3, Канада

Департамент громадського здоров'я Школи наук про здоров'я, Університет Монаш, Рудпоорт, Південна Африка

Immunitor Inc., 365–2906 West Broadway, Vancouver, BC V6K 2G8, Канада

ТОВ «Імунітор»., Проспект Миру, 25, Улан-Батор, Монголія

* Автор для листування:

Сухбаатарський районний протитуберкульозний диспансер, вулиця Залуучуудін, Улан-Батор, Монголія

ТОВ «Імунітор»., Проспект Миру, 25, Улан-Батор, Монголія

Анотація

Мета: Більш безпечні та коротші схеми протитуберкульозного лікування (АТТ) представляють незадоволену медичну потребу. Пацієнти та методи: Пацієнтів розподіляли випадковим чином у дві групи: перша (n = 137) отримувала один раз на день сублінгвальну медову пастилу, розроблену з ботанічним імуномодулятором Immunoxel, а друга (n = 132) отримувала пастилки плацебо разом із звичайною АТТ. Групи імунокселю та плацебо були демографічно подібними: 102 проти 106 мали туберкульоз, чутливий до наркотиків; 28 проти 20 мультирезистентних туберкульозу (МЛУ-ТБ); 7 проти 7 широко стійких до лікарських засобів ТБ (XDR-TB); і 22 проти 20 ТБ-ВІЛ. Основною кінцевою точкою було перетворення мазка мокротиння. Результати: Через 1 місяць 87 із 132 (65,9%) реципієнтів Імунокселю стали мазками мокротиння негативними, тоді як 32 із 127 (25,2%) у групі плацебо перейшли (p

Фігура 1. Частка пацієнтів із сприятливою реакцією, виражена у відсотках на осі Y проти різних кінцевих точок, перерахованих на горизонтальній осі.

На відміну від реципієнтів плацебо, ті, хто отримував добову дозу Імунокселу, мали помітний сприятливий ефект, як це детально описано в таблицях 2–7.

Перший проект подано: 13 червня 2016 р .; Прийнято до публікації: 3 листопада 2016 р .; Опубліковано в Інтернеті: 21 листопада 2016 року

Сприйнятливий до наркотиків туберкульоз (ДС-ТБ) виліковний першою лінією протитуберкульозного лікування (АТТ) у 85% випадків протягом 6 місяців. Проте, незважаючи на доступність ефективного лікування, епідемія туберкульозу, схоже, не зникає [1]. Серед багатьох викликів, поставлених Мікобактерії туберкульозу інфекція - це важкі для лікування форми туберкульозу, такі як МЛУ-ТБ, XDR-ТБ та ТБ з ВІЛ. Лікування пацієнта з МРТБ займає 24 місяці, а типовий показник успішності становить менше 50% [2]. Лікування XDR-ТБ протягом 2 років призвело до сприятливого результату лише у 16% пацієнтів, з яких 41% мали ВІЛ [3]. Туберкульоз, стійкий до звичайних АТТ, вимагає застосування препаратів другої лінії, однак вартість такої терапії зростає на порядки без суттєвої вигоди для кращої безпеки та ефективності.

Матеріали та методи

Клінічна обстановка та вихідні характеристики пацієнтів

Імуноксел

Схема лікування

Лабораторні дослідження

Стандартне мікроскопічне дослідження мазка мокротиння за допомогою Зіля – Нельсена або кислотостійких бактерій було проведено до вступу в дослідження та під час лікування. Мазки мокротиння оцінювали сліпим лаборантом від 0 до 3; тим, у кого бактеріальне навантаження було менше 1, призначали 0,1. Профіль стійкості до лікарських засобів першої та другої ліній протитуберкульозних препаратів було зроблено лише в Україні, використовуючи набір, що постачається комерційною продукцією (Tulip Diagnostics, Гоа, Індія), із готовими до використання пробірками, що містять протитуберкульозні препарати, включені у стандартних концентраціях Левенштейна –Коси агару Йенсена. МРУ-ТБ діагностували, коли була присутня резистентність як до ізоніазиду, так і до рифампіцину, зі стійкістю до додаткових препаратів або без неї. Коли спостерігалася додаткова стійкість до будь-яких фторхінолонів та амікацину, канаміцину або капреоміцину, тоді це було віднесено до категорії XDR-TB. Зразки периферичної крові пацієнтів з ТБ-ВІЛ аналізували за допомогою флуоресцентної мікроскопії з використанням наявної у продажу панелі Clonospectr моноклональних антитіл проти поверхневих антигенів CD3, CD4 та CD8 Т-лімфоцитів (MedBioSpectr, Москва, Росія). Інші тести, такі як повний аналіз крові та біохімічний аналіз, проводились звичайними методами.

Статистичний аналіз

Зібрані дані аналізували за допомогою статистичного програмного забезпечення, доступного в Інтернеті (GraphPad Software Inc., Каліфорнія, США). Усі статистичні аналізи проводились на основі наміру лікування, залучаючи загальну кількість пацієнтів. Там, де це було необхідно, був проведений аналіз підгруп у популяціях респондентів та респондентів. Параметричні базові значення щодо кінця результатів дослідження оцінювали парним t-критерієм Стьюдента, а різниці між групами - непарним t-критерієм. Порівняння категоріальних значень проводили з точним двостороннім тестом Фішера та тестом Хі-квадрат. Коефіцієнти шансів використовувались для визначення зв'язку між різними результатами. Значення ймовірності вважали значущими при р ≤ 0,05 граничного значення. Випробування зареєстровано за адресою Clinicaltrials.gov: ідентифікаційний номер NCT01061593.

Результати

У цьому дослідженні взяли участь 269 хворих на туберкульоз, у тому числі 100, завербованих у Монголії, а решта були зараховані до України. Базові характеристики пацієнтів у двох групах лікування статистично не відрізнялись, що вказує на те, що результат не упереджений гетерогенністю вибірки (Таблиця 1).

Відсутність побічних реакцій

Протягом усього періоду дослідження не було виявлено жодних побічних побічних ефектів, пов’язаних з імунокселем. Жодного разу протягом періоду дослідження не було виявлено жодної реактивації туберкульозу, нездужання, непереносимості або алергічних реакцій. Через 1 місяць клінічні симптоми, про які повідомляли самостійно та які спостерігали лікарі, покращились серед пацієнтів із Імунокселем, тоді як частка пацієнтів із задовільними результатами була значно меншою у плацебо. Це суб'єктивне враження підтверджується вторинними кінцевими точками, такими як вплив на масу тіла, зниження температури, швидкість осідання еритроцитів, кількість лейкоцитів і лімфоцитів, концентрація гемоглобіну та вибрані параметри функції печінки, як описано нижче.

Вплив на кліренс мікобактерій

Через 1 місяць у 87 із 132 пацієнтів (65,9%) мазок мокротиння став негативним у групі Імуноксель, тоді як у плацебо 32 із 127 пацієнтів (25,2%) перетворили мокроту (табл. 2). Результати як для внутрішньої, так і для міжгрупової групи були дуже значущими при відповідних t-тестах (граничний поріг р 2. При вступі в дослідження, обидві групи, Імуноксел та плацебо, мали значну частку осіб, які страждали від втрати; іншими словами, 28/137 (20,4%) та 42/132 (31,8%) відповідно. Хоча міжгрупова різниця пропорцій була статистично значущою (р = 0,04 за точним тестом Фішера), середня абсолютна вага тіла та значення ІМТ на вихідному рівні були подібними, іншими словами, p = 0,62 та p = 0,62 за непарним t-тестом (табл. 1). Через 1 місяць середній приріст маси тіла в групі Імунокселю становив 2 кг, з 58,8 ± 9,5 до 60,8 ± 9,7 (p = 0,07), але реципієнти плацебо набирали лише 0,6 кг; від 58,2 ± 9,6 до 58,8 ± 10,4 (р = 0,55). Різниця між обробками після лікування в термінах нарахування ваги, іншими словами, приросту або втрати, була надзвичайно значною внаслідок непередбачуваності Фішера 2 × 2 таблиці (р 9 клітин/л (р = 0,009), тоді як серед тих, хто отримував плацебо, це зниження не було достовірним; 7,8 ± 2,8 до 7,4 ± 2,8 × 1 0 9 клітин/л (р = 0,26). З точки зору коефіцієнта корисної відповіді, частка відповідей становила 91 проти 75% (p = 0,004) та 52,7 проти 26,5% (p = 0,0003) відповідно щодо ШОЕ та лейкоцитів відповідно.

Вплив на анемію

Для багатьох хворих на туберкульоз характерний низький вміст гемоглобіну, який проявляється як анемія і, як правило, пов’язаний із поганим прогнозом. Близько половини пацієнтів обох груп, Імуноксель та контрольна група, були анемічними із вмістом гемоглобіну нижче норми 120 г/л; 52,3 та 47,8% (р = 0,42). Через 1 місяць у пацієнтів з Імунокселем спостерігалося підвищення рівня гемоглобіну з 121,6 ± 15,9 до 124,3 ± 15,4 г/л (р = 0,33), але у плацебо спостерігалася зворотна тенденція - 119,4 ± 19,7 до 116,7 ± 19,4 г/л (р = 0,13 ). Непарний t-тест результату показує, що міжгрупова різниця є значною (p = 0,007), що також пояснюється зміною частки пацієнтів з анемією, 36,6 проти 50,6%, відповідно.

Вплив на функцію печінки

Значення граничного значення для наступних кінцевих точок були: нормальний ІМТ> 18,5 кг/м 2 .