Подагра, метаболізм глюкози та ожиріння: огляд справи

2 листопада 2014 р. • Ліндсі А. Макфарлейн, доктор медицини, Даніель Х. Соломон, доктор медичних наук, та Союн К. Кім, доктор медичних наук, доктор медичних наук

Подагра - це запальний артрит, пов’язаний з гіперурикемією. Згідно з останніми даними, поширеність подагри та гіперурикемії серед дорослих у США зростає протягом останніх 20 років, за поточними оцінками 3,9% та 21% відповідно. 1 Нове дослідження зосередило увагу на взаємодії гіперурикемії, подагри та метаболізму. Пацієнти з подагрою та гіперурикемією стикаються з високою поширеністю супутніх захворювань, включаючи гіпертонію, захворювання нирок, ожиріння, цукровий діабет (ЦД) та серцево-судинні захворювання, а також метаболічний синдром (MetS). 2 У цьому огляді ми зосереджуємо увагу на асоціації гіперурикемії та подагри з порушенням обміну речовин, включаючи MetS, СД та ожиріння.

Вам також може сподобатися

Дослідіть цю проблему

Метаболічний синдром

MetS, як визначено критеріями III групи лікування дорослих 2001 року, включає абдомінальне ожиріння, гіпертригліцеридемію, холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПВЩ), високий кров'яний тиск та глюкозу натще. Дані NHANES оцінюють поширеність MetS на вражаючих 22,9%. 3 Тривають дискусії щодо того, чи сечова кислота (UA) має причинну роль у MetS, і її слід враховувати в керівних принципах, проти того, щоб просто бути маркером порушення метаболізму. 4-6

Останні дані NHANES III демонструють ступінчасте збільшення поширеності MetS з вищим UA: 18,9% поширеності UA 7 Навіть серед пацієнтів з нормаурикемією (UA 8 Цей зв'язок між UA та MetS навіть відзначається у дітей та підлітків у віці до 12 років 9 років

Асоціація між UA та MetS є безперечною, але поперечний характер цих досліджень ускладнює встановлення того, чи UA має причинну роль у MetS, чи це просто наслідки. Кілька перспективних когортних досліджень намагалися пролити світло на цю тему. Суї та ін. Відзначили вищий рівень випадків MetS із збільшенням категорій UA, повідомляючи, що чоловіки у верхній третині рівнів UA мають 60% більше шансів на розвиток MetS, 4 що підтверджує дані, отримані як від корейського, так і від китайського населення. 6,10 Наявність гіперурикемії до початку MetS призвела до висновку, що рівні UA прогнозують ризик MetS. У таблиці 1 представлені окремі дослідження, що демонструють зв'язок між підвищенням рівня UA та MetS. Клінічно підвищений рівень UA може провіщати MetS; однак подальші інтервенційні дослідження були б корисними для остаточного визначення, чи підвищений рівень UA безпосередньо спричиняє MetS.

Фруктоза, що міститься у підсолоджених цукром безалкогольних напоях, нещодавно зазнала критики за свою роль у сприянні гіперурикемії, подагрі та MetS. 15 Метаболізм фруктози збільшує UA за рахунок деградації пуринових нуклеотидів та синтезу пурину de novo, створюючи основу для інгібування UA індукованого NO. 15,16 Дійсно, щурам, які харчуються алопуринолом або бензбромароном з високим вмістом фруктози, дієти запобігають або скасовують компоненти MetS, забезпечуючи інтервенційну підтримку думки, що UA може бути причиною MetS. 16 Малюнок 1 (праворуч) демонструє двонаправлений взаємозв'язок між UA та MetS, який опосередковується резистентністю до інсуліну, ожирінням та нирковою екскрецією.

Діабет

Як описано вище, UA пов'язаний з резистентністю до інсуліну. Дані також вказують на зв'язок між UA, подагрою та DM. Ретроспективний аналіз демонструє, що ризик інциденту СД є значно вищим у пацієнтів з гіперурикемією (UA> 7), вказуючи на те, що 8,7% випадків нової СД пов'язані з гіперурикемією. 17 Попередні перспективні дані повідомляють про ще більшу оцінку чверті всіх діагнозів СД, що відносяться до UA. 18 Великі проспективні когортні дослідження, включаючи дослідження серця Фрамінґема та розвиток ризику коронарних артерій у молодих дорослих, підтвердили, що UA є предиктором розвитку СД. 19,20 Когортне дослідження зазначає 78% збільшення ризику порушення глюкози натощак або СД, коли найвищий квінтил UA був порівняний з найнижчим. 21 Цікаво, що, хоча у пацієнтів із подагрою підвищений ризик розвитку СД, пацієнти з СД, як правило, захищені від подагри. У когорти чоловіків з високим серцево-судинним ризиком діагноз подагри асоціюється з в 1,3 рази вищим ризиком розвитку ДМ. 22 І навпаки, нещодавнє дослідження «випадок-контроль» повідомляє про зменшення подагричної інфекції зі збільшенням рівня гемоглобіну A1c (HbA1c) понад 7% та тривалості СД, що свідчить про захисну роль СД. 23

Складні взаємозв'язки між UA, подагрою та СД були описані Choi та співавт., Використовуючи поперечну секцію когорти NHANES. UA збільшується зі зростанням рівня HbA1c до досягнення рівня 6–6,9%, після чого рівні UA знижуються, створюючи зворотну U-подібну асоціацію, коли UA будується на графіку проти HbA1c.11 UA демонструє подібну зворотну U-подібну криву, коли графується проти голодування рівень глюкози; однак UA збільшується лінійно із збільшенням рівня С-пептиду натще та оцінкою моделі гомеостазу за оцінкою - оцінкою інсулінорезистентності. 11 Ця знахідка була помітною у двох аспектах:

Рівень UA виявився вищим у додіабетичну фазу і нижчим при явній СД; і
Інсулін (представлений С-пептидом та HOMA-IR) та глюкоза мають окремий та незалежний вплив на рівень UA.

З клінічної точки зору виявляється, що пацієнти мають підвищений ризик подагри в додіабетичний період, і пацієнти з СД справді можуть бути захищені. У таблиці 2 викладено дослідження, що показують підвищений ризик розвитку СД у пацієнтів із підвищеним рівнем UA та подагри, а також дослідження, що демонструють захисний ефект СД при гіперурикемії та подагрі.

Механічно, інсулін впливає на реабсорбцію UA через нирки, як зазначено вище. Для порівняння, вважається, що глюкоза знижує рівень UA, при цьому рівень глюкози вище 180 мг/дл є урикозуриком. 11 Баланс гіперінсулінемії та гіперглікемії та конкуруючий вплив на нирковий кліренс уратів можуть пояснити клінічні спостереження. Запалення також є добре відомим компонентом розвитку СД.

Як обговорювалося вище, UA може виконувати роль прозапального субстрату. Відповідно, нові фармакологічні міркування щодо лікування СД включають засоби, спрямовані на запалення, такі як антагоністи інтерлейкіну-1 бета (IL-1β). Цей терапевтичний підхід є привабливим з огляду на успіх антагоністів IL-1β у лікуванні подагри та великої кількості пацієнтів як із СД, так і з подагрою. 24 Дійсно, огляд випадку трьох пацієнтів з подагрою та СД, які отримували анакінру (антагоніст рецептора IL-1β) після невдалого зниження рівня уратів та протизапальної терапії, помітив поліпшення не тільки проявів подагри, але й зниження рівня глюкози та HbA1c натще. 25

Ожиріння

Оскільки ми розуміємо жирову тканину як метаболічно активну сутність, ожиріння та збільшення ваги також були пов’язані з подагрою. Насправді, вищий індекс маси тіла (ІМТ) та ожиріння продемонстрували найсильнішу зв'язок з гіперурикемією та подагрою. 26

Дані поперечного перерізу NHANES показують, що поширеність подагри зростає із збільшенням ІМТ навіть після корекції на UA, при цьому поширеність в 1,3 рази більша у осіб із надмірною вагою та до 2,2 рази більша у пацієнтів із ожирінням, порівняно з нормальним ІМТ. 27 Перспективне когортне дослідження серед жінок підтверджує це, виявляючи ожиріння від раннього до середнього віку як незалежний фактор ризику виникнення подагри. 28 Ожиріння асоціювалося з подагрою, що почалася раніше. Вік інцидентної подагри зменшується на 4,5 року із збільшенням ІМТ на кожні 5 кг/м2 у віці 21 року. 29 Навіть у дітей 9–15 років рівень ВА виявився вищим у осіб із надмірною вагою. 30

Ожиріння вісцеральної тканини позитивно пов’язане з рівнем UA, потенційно внаслідок складових ефектів лептину, адипонектину та інсуліну на зменшення ниркової екскреції або внаслідок індукованого тригліцеридами збільшення продукування UA. 31

Набір ваги сам по собі є фактором ризику виникнення подагри; когортне дослідження демонструє, що збільшення ваги становить 30 фунтів. або більше, удвічі підвищують ризик розвитку подагри порівняно з тими, хто підтримував вагу. 32

На щастя, втрата ваги зменшує ризик. Дані тієї самої когорти показують втрату ваги понад 10 фунтів. знижує ризик подагри; ці висновки, взяті разом, забезпечують підтримку ожиріння та збільшення ваги як причинних факторів подагри. 32 Оскільки все більше людей звертаються до хірургічного лікування ожиріння, проспективні дослідження виявили зниження рівня випадкової гіперурикемії та рівня UA та збільшення відновлення після гіперурикемії після баріатричної хірургії. Більше того, у пацієнтів після баріатричної хірургії було виявлено значне зниження запальної реакції на кристали урату мононатрію зі зменшенням продукування мононуклеарних клітин периферичної крові IL-1β, IL-8 та IL-6, що вказує на прозапальну характер ожиріння. 35

Висновок

Подагра не є простим запальним артритом, але має складні асоціації з багатьма аспектами метаболізму. Асоціації між гіперурикемією, подагрою, MetS та її компонентами є багатогранними і можуть бути причинними. Подальші поздовжні докази можуть пролити світло на ці стосунки. Однак інтервенційні дослідження можуть допомогти визначити, чи гіперурикемія та подагра частково спричиняють метаболічні відхилення, що призводять до розвитку MetS та пов'язаної з цим захворюваності. Висока поширеність та клінічні наслідки, пов’язані з подагрою, гіперурикемією та її супутніми захворюваннями, вимагають подальшого вивчення механізму та лікування.

Ліндсі А. Макфарлейн, доктор медицини, працює у відділі ревматології, імунології та алергії в Бригамі та жіночій лікарні в Бостоні.

Даніель Х. Соломон, доктор медицини, медичний працівник, працює у відділі ревматології, імунології та алергії та у відділі фармакоепідеміології та фармакоекономіки в Бригамі та жіночій лікарні в Бостоні.

Seoyoung C. Kim, доктор медичних наук, доктор філософії, MSCE, працює у відділі ревматології, імунології та алергії та у відділі фармакоепідеміології та фармакоекономіки в Бригамі та жіночій лікарні в Бостоні.

Подяки/Розкриття інформації

Доктор Кім підтримується грантом NIH K23 AR059677. Вона отримала грант на дослідження від Pfizer.
Доктор Соломон підтримується грантом NIH K24 AR055989. Він отримує гранти на заробітну плату від підтримки досліджень Бригама та жіночої лікарні від Amgen, Lilly, Pfizer та CORRONA. Він працює в неоплачуваних ролях на судових процесах, що фінансуються Pfizer, Novartis, Lilly та Bristol-Myers Squibb. Він отримує роялті від UpToDate.

Сучасні дослідження подагри

Дотримання ліків при подагрі: систематичний огляд

Джерело: De Vera MA, Marcotte G, Rai S, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 жовтня; 66 (10): 1551–1559.

Об’єктивна

Недавні дані, що свідчать про зростаючу проблему невідповідності ліків при подагрі, вимагають синтезу навантаження, детермінанти та наслідків проблеми. Нашою метою було систематичний огляд літератури, що вивчає дотримання ліків серед пацієнтів з подагрою в реальних умовах.

Методи

Ми провели пошук баз даних Medline, Embase, International Pharmaceutical Abstracts, PsycINFO та CINAHL та вибрали дослідження хворих на подагру та дотримання ліків у реальних умовах. Ми отримали інформацію про дизайн дослідження, обсяг вибірки, тривалість подальшого спостереження, джерело даних (наприклад, записи про рецепти проти електронного моніторингу проти самозвіту), тип оціненої проблеми невідповідності, заходи щодо дотримання та оцінки, а також детермінанти прихильності, про які повідомляється в багатовимірному аналізі.

Результати

Ми включили 16 досліджень, які ми класифікували за методами, використовуваними для вимірювання дотримання, включаючи записи електронних рецептів (n = 10), клінічні записи (n = 1), електронні пристрої контролю (n = 1) та самозвіт (n = 4 ). В усіх дослідженнях повідомлялося про тягар невідповідності, а серед досліджень, що базувались на записах електронних рецептів, рівень дотримання лікування був нижче 0,80, а частка пацієнтів, які приєднувались, становила від 10 до 46%. Шість досліджень повідомляли про детермінанти, у старшому віці та коморбідній гіпертензії постійно виявлялося, що вони позитивно пов'язані з кращим дотриманням. Одне дослідження показало вплив дотримання на досягнення цільової концентрації сечової кислоти в сироватці крові.

Висновок

Оскільки менше половини хворих на подагру в реальних умовах дотримуються лікування, цей систематичний огляд наголошує на важливості медичних працівників, які обговорюють дотримання ліків під час зустрічей з пацієнтами.

Внесок інтерлейкіну-1β, отриманого з тучних клітин, у гострий артрит, викликаний кристалами сечової кислоти, у мишей

Джерело: Reber LL, Marichal T, Sokolove J, et al. Ревматол артриту. 2014 жовтня; 66 (10): 2881–2891.

Об’єктивна

Подагричний артрит викликаний випаданням у суглоби кристалів моногідрату натрію моногідрату (MSU). Хоча повідомлялося, що тучні клітини (МК) проникають у подагричний тофі, мало відомо про фактичну роль МЦ під час гострих нападів подагри. Це дослідження було проведено для оцінки ролі MC у мишій моделі гострого артриту, викликаного кристалами MSU.

Методи

Ми оцінили ефекти внутрішньосуглобового (IA) введення кристалів MSU у різні штами мишей з конститутивним або індуцибельним дефіцитом MC або у мишей без інтерлейкіну-1β (IL-1β) або інших елементів вродженого імунітету. Ми також оцінили відповідь на ін'єкцію ІА кристалів MSU генетично MC-дефіцитним мишам після прищеплення ІА дикого типу або культивованих МК дикого типу або IL-1β -/- кісткового мозку.

Результати

Встановлено, що МК посилюють гострий набряк тканин після ін'єкції ІА кристалів MSU мишам. Виробництво ІЛ-1β МС суттєво сприяло кристалічно-індукованому набряку тканин МСУ, особливо на ранніх стадіях. Селективне виснаження синовіальних МЦ зуміло зменшити гостре запалення суглобів, викликане кристалами MSU.

Висновок

Наші висновки ідентифікують невизнану раніше роль МС та похідного ІС-1β на ранніх стадіях гострого артриту, викликаного кристалами МСУ у мишей.

Короткий звіт: Фактор, стимулюючий колонію гранулоцити – макрофаги, рухає моногідрат натрію урат моногідрат, викликаний запальною диференціацією макрофагів та NLRP3, інтенсивне регулювання в моделі мишей In Vivo

Джерело: Shaw OM, Steiger S, Liu X, et al. Артрит та ревматологія. 2014 вересня; 66 (9): 2423–2428.

Об’єктивна

Визначити роль гранулоцитарно-макрофагового колонієстимулюючого фактора (GM-CSF) у диференціації запальних макрофагів у in vivo моделі кристалічно-індукованого запалення моногідрату натрію моногідрату (MSU).

Методи

Мишей C57BL/6J обробляли або ліпосомами клодронату, щоб виснажувати макрофаги очеревини, або антитілами до GM-CSF, а потім піддавали інтраперитонеальному введенню кристалів MSU. Збір рідини для промивання очеревини та клітинну інфільтрацію визначали за допомогою проточної цитометрії. Очищені резидентні та набрані кристалами МСУ моноцити/макрофаги стимулювались ex vivo кристалами МСУ. Вимірювали рівні інтерлейкіну-1β (IL-1β) у промивних рідинах та супернатантах аналізу ex vivo. Похідні від GM-CSF та макрофагів колонієстимулюючий фактор (M-CSF) генеруються in vitro з клітин кісткового мозку. Експресія білка IL-1β, каспази 1, NLRP3 та ASC за допомогою in vitro - та in vivo - генерованих моноцитів/макрофагів аналізували методом Вестерн-блот.

Результати

Виснаження резидентних макрофагів знизило рівень кристалізованого MSU IL-1β та GM-CSF in vivo, а також вироблення IL-1β кристалізованими моноцитами MSU стимулювало ex vivo. Нейтралізація GM-CSF in vivo знизила рівень індукованих кристалами IL-1β MSU та інфільтрацію нейтрофілів. Набрані кристалами МСУ моноцити/макрофаги від нейтралізованих GM-CSF мишей виражали нижчі рівні маркера макрофагів CD115 і виробляли менше IL-1β після стимуляції ex vivo. Ці моноцити демонстрували знижену експресію NLRP3, про/активного IL-1β та про/активної каспази 1. Диференційовані макрофаги, отримані GM-CSF, отримані in vitro, експресували вищі рівні NLRP3, про/активні IL-1β та про/активні каспази 1 порівняно з диференційованими M-CSF макрофагами.

Висновок

GM-CSF відіграє ключову роль у диференціації рекрутованих кристалів МСУ моноцитів у прозапальні макрофаги. Вироблення GM-CSF може, таким чином, сприяти загостренню запалення при подагрі.