Підвищена поширеність жирової печінки у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з нормальними ферментами печінки

Увійдіть, використовуючи своє ім’я користувача та пароль

Головне меню

Увійдіть, використовуючи своє ім’я користувача та пароль

Ти тут

Додому
Архів
Том 53, випуск 7
Підвищена поширеність жирової печінки у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з нормальними ферментами печінки: роль резистентності до інсуліну

Стаття
Текст
Стаття
інформація
Цитування
Інструменти
Поділіться
Відповіді
Стаття
метрики
Сповіщення

G Донаті 1,
B Stagni 1,
F Піскалья 1,
N Вентуролі 2,
A M Morselli-Labate 1,
L Rasciti 1,
L Bolondi 1

1 відділ внутрішньої медицини, кафедра внутрішньої медицини та гастроентерології, університет Болоньї, Azienda S Orsola-Malpighi, Болонья, Італія
2 Регіональний центр трансплантації, Azienda S Orsola-Malpighi, Болонья, Італія

Листування:
Доктор Ф Піскалья
Кафедра внутрішньої медицини та гастроентерології, Болонський університет, за адресою: Albertoni 15, 40138, Болонья, Італія; Piscaglmed.unibo.it

Анотація

Передумови: Умови, пов’язані з жировою хворобою печінки із нормальними ферментами печінки, та механізм, що бере участь у її розвитку, залишаються повністю з’ясованими.

Цілі: Метою цього дослідження було перевірити гіпотезу про те, що жирова печінка з нормальними ферментами печінки частіше зустрічається у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, та встановити, чи пов'язаний цей стан з резистентністю до інсуліну.

Пацієнти: Загалом до дослідження було залучено 55 пацієнтів, які не страждають ожирінням, не страждають діабетом, не вживають алкоголю з артеріальними гіпертонічними та нормальними ферментами печінки та 55 здорових суб’єктів, що відповідають статі та віку.

Методи: Досліджували параметри метаболізму плазми, індекс маси тіла та наявність жирової печінки. Інсулінорезистентність оцінювали за плазмовим інсуліном та глюкозою як індекс оцінки моделі гомеостазу. Поетапна логістична регресія та багатоваріантний регресійний аналіз використовувались на комбінованій вибірці для виявлення змінних, незалежних від жирової резистентності печінки та інсуліну.

Результати: Пацієнти з гіпертонічною хворобою мали значно вищу поширеність жирової печінки (30,9% проти 12,7%; с

Статистика від Altmetric.com

γGT, гамма-глутамілтранспептидаза
США, УЗД
ЛПВЩ, ліпопротеїни високої щільності
АЛТ, аланінтрасаміназа
AST, аспартат трансаміназа
HOMA, індекс оцінки моделі гомеостазу

жирова печінка
Індекс маси тіла
резистентність до інсуліну
артеріальна гіпертензія

Жирова печінка найчастіше зустрічається у осіб із нормальним рівнем ферментів печінки в плазмі, як це виявляється приблизно у 10–15% загальної популяції. 1, 2 Оскільки ризик прогресування жирової печінки до більш важких захворювань печінки за цих обставин вважається незначним, 3–5 подальша діагностична оцінка не рекомендується, крім періодичного аналізу печінкових ферментів для підтвердження, що рівні залишаються нормальними. 1 Однак справжнє клінічне значення жирової хвороби печінки з нормальними ферментами печінки та механізм, що бере участь у її розвитку, ще потрібно з'ясувати. Це особливо вірно, коли виключаються навіть найпоширеніші стани, пов’язані з підвищеною поширеністю жиру в печінці - а саме ожиріння, 2, 6 споживання алкоголю, 2 діабети, 7, 8 та хронічний вірусний гепатит, особливо типу С. 9, 10

Маючи на увазі механізми безалкогольного стеатогепатиту, 11–15 ми працювали над гіпотезою, згідно з якою наявність лише першого попадання (а саме резистентності до інсуліну) брало участь у розвитку жирової печінки без підвищення рівня трансаміназ.

Цікаво, що есенціальна гіпертензія вважається інсулінорезистентним станом 16, і приблизно 50% пацієнтів з артеріальною гіпертензією повідомляються як резистентні до інсуліну з гіперінсулінемією 17, значення набагато вище, ніж у загальної популяції. Ці аномалії метаболізму також, здається, беруть участь у патогенезі ускладнень гіпертонії, 18–20 як у пацієнтів із ожирінням, так і у людей, що не страждають ожирінням. Ці порушення кровообігу та метаболізму також можна виявити у нормотензивних родичів першого ступеня гіпертоніків.

Коротко кажучи, спокусливо припустити, що жирова печінка, якщо вона справді пов'язана з резистентністю до інсуліну, частіше зустрічається у пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Однак ця гіпотеза не була встановлена у суб'єктів, вільних від вищезазначених факторів ризику жирової печінки - а саме ожиріння, хронічний гепатит, зловживання алкоголем та діабет.

Таким чином, метою цього дослідження було перевірити цю гіпотезу - тобто, що жирова печінка з нормальними ферментами печінки частіше зустрічається у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, оскільки це пов'язано з резистентністю до інсуліну.

ПАЦІЄНТИ ТА МЕТОДИ

Навчання населення

З березня 1999 року по лютий 2001 року всі пацієнти з гіпертонічною хворобою, які відвідували відділення гіпертонії одного відділу внутрішньої медицини кафедри внутрішніх хвороб та гастроентерології Болонського університету, проходили скринінг на підвищення рівня сироваткових трансаміназ, гамма-глутаміл-транспептидази (γGT), а також етіологічних фактори хронічного захворювання печінки. Останнє також включало ретельний запис історії хвороби (з оцінкою споживання алкоголю) та лабораторні дослідження на вірусні інфекції гепатиту В та С. Діагноз артеріальної гіпертензії у цих пацієнтів грунтувався на таких критеріях: систолічний артеріальний тиск ~ 140 мм рт. Ст. Та/або діастолічний артеріальний тиск ~ 90 мм рт. Ст. (Вимірюється тричі протягом 30 хвилин у положенні сидячи за допомогою плечового сфігмоманометра) або триває гіпотензивний засіб фармакологічне лікування після діагностики артеріальної гіпертензії. Нижче було розглянуто критерії виключення, щоб не включати прийняті умови, що враховують фактори ризику жирової печінки: вживання алкоголю> 20 г/добу, індекс маси тіла> 30 кг/м 2, діабет (рівень глюкози натще> 126 мг/дл у два рази) послідовні зразки), вторинна гіпертензія, підвищення рівня трансаміназ або γGT, інфекція гепатиту В або С або інші відомі причини захворювання печінки.

Пацієнти, які приймали ліки, що спричиняють відкладення жиру в печінці (тобто кортикостероїди, трициклічні антидепресанти, синтетичні естрогени, хронічні саліцилати, тетрацикліни та аміодарон), також були виключені 1, 21, 22. Куріння сигарет не вважалося критерієм виключення.

З 259 пацієнтів з гіпертонічною хворобою 55 (26 чоловіків, 29 жінок; середній вік 52,7 (SD 10,0) років) відповідали критеріям включення та були включені в дослідження.

Контрольну групу складали група з 55 статей та віку (± 3 роки) нормотензивних суб'єктів, відібраних відповідно до тих самих критеріїв виключення. Всіх розглядали як амбулаторних хворих і відбирали з тих, хто звертався за консультацією (при головному болі, диспепсії, втомі, тривозі, запорах, артралгії, запамороченні, непритомності та кашлі), і у яких остаточно виключено будь-яке значне органічне захворювання. Усі особи дали усну усвідомлену згоду на участь у дослідженні, протокол якого відповідав керівним принципам Гельсінкської декларації та був затверджений комітетом з питань етики департаменту.

Методи

Всім особам проводили аналізи крові та УЗД черевної порожнини (УЗД).

Глюкоза в сироватці крові натще, інсулін, ліпопротеїни загальної та високої щільності (ЛПВЩ), тригліцериди, γGT та трансамінази (аланін (ALT) та аспартат (AST) трансамінази) оцінювались за допомогою стандартизованих рутинних лабораторних методів. Референтний діапазон значень у нашій лабораторії становить 0–40 МО/л для АЛТ, 0–37 МО/л для АСТ, 6–20 мкМЕ/мл для інсулінемії, 0–50 МО/л для γGT, 70–170 мг/дл для тригліцеридів, 60–110 мг/дл для глюкози та до 200 мг/дл для загального холестерину. Індекс інсулінорезистентності розраховували згідно з індексом оцінки моделі гомеостазу (HOMA) як інсулінорезистентність = інсулін в мкОд/мл × глюкоза в ммоль/л/22,5. 23

Було продемонстровано, що HOMA тісно корелює з індексом резистентності до інсуліну, виміряним еуглікемічним затискачем, навіть якщо він має неоптимальну відтворюваність, що відображає повсякденну мінливість глюкози натще, особливо рівні інсуліну. 23 Під час клінічного обстеження при вступі в дослідження вимірювали зріст та вагу у легкому одязі та без взуття.

Верхня частина живота, включаючи печінку, завжди оцінювалась у США тим самим досвідченим оператором (НВ), не знаючи про лабораторні результати та досліджувану групу досліджуваних. УЗД проводили за допомогою опуклого перетворювача 3,5 МГц (Esaote-Hitachi AU 590 Asynchronous, Токіо, Японія), причому пацієнт голодував щонайменше п’ять годин. Діагноз жирової печінки базувався на знахідці США „яскравої” тканини печінки з дрібним щільно відбитим відлунням, що робить її значно ехологічнішою, ніж сусідня права нирка. 24

Статистичний аналіз

Результати виражаються як середнє (SD) та частоти. Відмінності між двома групами перевіряли за допомогою t-тесту для парних даних та критерію McNemar. Внутрішньогруповий аналіз, згідно з наявністю жирової печінки, проводили за допомогою t-тесту для непарних даних. Для статистичного аналізу було використано програмне забезпечення SSPS (ПК SPSS, версія 8.0, Чикаго, Іллінойс, США). Для того, щоб ідентифікувати змінні, незалежно асоційовані з жировою печінкою, було проведено поступову логістичну регресію на комбінованих зразках 110 осіб, беручи до уваги гіпертонічний статус, крім інших метаболічних параметрів, як незалежних змінних. Також повідомляється про співвідношення шансів (OR) разом із 95% довірчим інтервалом (95% ДІ), оціненим за допомогою логістичної регресії. Зв'язок інсулінорезистентності з віком, гіпертонічним статусом, індексом маси тіла, АЛТ, холестерином (загальним та ЛПВЩ) та тригліцеридами тестували за допомогою поступового багатовимірного регресійного аналізу. Статус печінки не був включений у цей аналіз, оскільки його зв’язок із резистентністю до інсуліну вже оцінювали за допомогою логістичної регресії.

РЕЗУЛЬТАТИ

Пацієнти з гіпертонічною хворобою демонстрували значно вищу поширеність жирової печінки (17/55 пацієнтів, 30,9%), ніж контрольні суб'єкти (7/55, 12,7%; p = 0,041).

Рівні інсуліну та інсулінорезистентність були значно вищими у групі гіпертоніків (таблиця 1), тоді як індекс маси тіла наближався лише до статистичної значущості (таблиця 1). Загальний холестерин показав тенденцію до вищих значень у пацієнтів з гіпертонічною хворобою (таблиця 1). Решта змінних не суттєво відрізнялись між двома групами. Середні відмінності між двома групами становили 0,72 (95% ДІ 0,17/1,26) для інсулінорезистентності та 2,55 (0,60/4,49) мкМЕ/мл для інсуліну в плазмі, тоді як ті ж параметри для індексу маси тіла та глюкози, змінні лише близькі до статистичної значущості становили, відповідно, 0,91 (-0,08/1,90) кг/м 2 і 4,42 (-0,26/9,10) мг/л.

Порівняння біохімічних та демографічних показників між пацієнтами з гіпертонічною хворобою та суб'єктами контролю

Внутрішньогруповий аналіз показав, що резистентність до глюкози та інсуліну (рис. 1) вища у пацієнтів з гіпертонічною хворобою з жировою печінкою (n = 17), ніж у пацієнтів із нормальною печінкою (n = 38) (глюкоза в плазмі 99,2 (11,4) проти 88,6 (10,4) мг/л відповідно; р 2 відповідно; р = 0,020), тоді як різниця в АЛАТ та інсуліні в плазмі крові у пацієнтів з гіпертонічною хворобою з жировою печінкою та без неї не досягла статистичної значущості (24,3 (9,3) проти 20,8 (7,5) МО/л відповідно (p = 0,103) для АЛТ; та 11,9 (6,0) v 8,7 (6,5) мкМЕ/мл відповідно (p = 0,090) для інсуліну). Решта параметрів не відрізнялись, хоча холестерин ЛПВЩ демонстрував чітку тенденцію до зниження значень, а тригліцеридів - до вищих у тих, у кого жирова печінка (приблизно р = 0,07 в обох).

Індекс оцінки моделі гомеостазу (HOMA), показник резистентності до інсуліну. Значення є середніми (SD) у пацієнтів з гіпертонічною хворобою (Гіпертом) та контрольних суб'єктів, підгрупованих за наявністю або відсутністю жирової печінки. Значення р вказують на рівень значущості відмінностей між пацієнтами із жировою печінкою та без неї у пацієнтів з гіпертонічною хворобою та в контролі, як розраховували за допомогою непарного t-тесту.

Інсулінорезистентність (рис. 1) та інсулін у сироватці натще (9,6 (4,1) проти 6,8 (2,2), відповідно; р = 0,008) були вищими у здорових контролерів із жировою печінкою (n = 7) у порівнянні з такими з нормальною печінкою (n = 48). АЛТ також був значно вищим у контрольних груп із жировою печінкою (26,6 (6,6) проти 19,5 (7,1) МО/л; р = 0,017), незважаючи на те, що він знаходився в межах норми у всіх суб'єктів. Цікаво, що індекс маси тіла не суттєво відрізнявся у контрольних груп із жировою печінкою порівняно з тими, у кого не було (24,7 (1,9) проти 23,9 (2,3) кг/м 2 відповідно; р = 0,418). Глюкоза також була вищою у контролі з жировою печінкою (96,6 (12,6) проти 86,1 (9,1) мг/л; р = 0,010), тоді як всі інші параметри явно не суттєво відрізнялись.

Логістична регресія вибрала резистентність до інсуліну (АБО 1,61 (95% ДІ 1,03–2,52); р = 0,037) та індекс маси тіла (АБО 1,22 (95% ДІ 1,00–1,49); р = 0,048) як фактори, які незалежно пов’язані з жировою печінкою. Більше того, АЛТ (р 2 відповідно до наших результатів. На додаток до більшої поширеності жирової печінки, наша група гіпертоніків продемонструвала багато особливостей метаболічного синдрому - а саме, більш високу інсулінову, глюкозну та інсулінорезистентність, і чітку тенденцію до підвищення холестерин, який, згідно з літературою, асоціюється з артеріальною гіпертензією приблизно у 50% пацієнтів. 17, 19

Регресійні аналізи показують, що зв'язок між гіпертонією та жировою печінкою опосередковується підвищеною резистентністю до інсуліну. Насправді артеріальна гіпертензія була пов'язана з резистентністю до інсуліну при багатофакторному аналізі, і, в свою чергу, жирова печінка була пов'язана з резистентністю до інсуліну, але не з гіпертонією, в логістичній регресії. Також виявляється, що вага тіла відіграє певну роль у визначенні жиру печінки, незалежно від резистентності до інсуліну. Незалежна роль обох станів, показана логістичною регресією, додатково підтверджується висновком про те, що здоровий контроль із жировою печінкою мав чітке підвищення резистентності до інсуліну, незважаючи на те, що показник маси тіла не суттєво відрізнявся між двома групами.

У цьому дослідженні біопсія печінки не проводилась, оскільки комісія з питань етики не дозволяла інвазивних процедур через можливі ускладнення, пов’язані з цією процедурою, та той факт, що у досліджуваних не було біохімічних ознак відповідного активного захворювання печінки (тобто збільшення ферменти печінки або віруси гепатиту). Це узгоджується з клінічною практикою переважної більшості гепатологів США 1, які не рекомендують проводити біопсію пацієнтам із жирною печінкою та нормальними ферментами печінки. 1 Однак Джозеф та співавт. Та Саверімутту та колеги 24, 25, які проводили сканування США та біопсію печінки з гістологічним дослідженням у попередніх дослідженнях, виявили помітну згоду між двома методами діагностики жирової печінки. Отже, діагноз неалкогольної жирової хвороби печінки базувався на обстеженні США та виключенні зловживання алкоголем та інших відомих етіологічних факторів захворювання печінки, як це загальновизнано в літературі щодо цього стану. 2, 26

Ми використовували печінкові трансамінази як сурогатний маркер жирної печінки без відповідного гепатиту. Потрібен був сурогатний маркер, оскільки біопсія печінки була нездійсненною в нашому протоколі через співвідношення ризик-користь, як обговорювалося вище. Однак нинішні результати, які показують сильний зв'язок між інсулінорезистентністю та трансаміназами (незважаючи на те, що останні знаходяться в межах норми), свідчать про те, що резистентність до інсуліну може відігравати роль не тільки в накопиченні печінкових ліпідів, але також у запаленні печінки та некрозі, відповідно до патогенезу неалкогольного стеатогепатиту. 11, 12 Також спокусливо припустити, що пацієнти з жирною печінкою та печінковими ферментами у верхніх межах можуть вже страждати легким неалкогольним стеатогепатитом. Цей висновок виправдав би біопсію печінки у таких суб'єктів у майбутніх дослідженнях. Ці результати відповідають нещодавньому дослідженню 27, в якому повідомлялося, що трансамінази печінки сильно пов'язані з чутливістю до інсуліну у індіанців Піма, так що чим вищі трансамінази (також при аномальних значеннях), тим нижча чутливість до інсуліну, незалежно від маси тіла . Коли пацієнти проходили перспективне спостереження, підвищений рівень АЛТ був хорошим провісником майбутнього розвитку діабету 2 типу. 27

У світлі даних, отриманих в результаті цього дослідження, виникає питання, чи слід вважати здорових осіб із випадковими виявленнями жирової печінки більш схильними до розвитку артеріальної гіпертензії і, отже, може отримати користь від частішого контролю артеріального тиску. Відповідь вимагає довгострокової перспективної оцінки. Однак зв'язок між жировою печінкою та резистентністю до інсуліну, показаний у цьому документі, розглянутий у світлі попередніх результатів, що повідомляють про роль порушення гомеостазу глюкози у прогнозуванні подальшого розвитку гіпертонії28, схоже, підтверджує цю спекуляцію. Якщо це підтвердиться, наявність жирної печінки без підвищення рівня трансаміназ більше не можна вважати просто ознакою гурмана, принаймні у зв'язку із серцево-судинними захворюваннями.

На закінчення, наші дані вказують на те, що наявність жирної печінки з нормальними ферментами печінки також позитивно пов'язане з резистентністю до інсуліну та масою тіла у суб'єктів, які не страждають ожирінням та не страждають ожирінням, і що частіше трапляється у пацієнтів з гіпертонічною хворобою.

Подяки

Ми вдячні пані Маріан Шилдс за допомогу в написанні цього документа англійською мовою.