Підхід до профілактики неалкогольної жирової хвороби печінки після трансплантації печінки

Правін Шарма, Аніл Арора

Внески: (I) Концепція та дизайн: Усі автори; (II) Адміністративна підтримка: відсутні; (III) Надання навчального матеріалу або пацієнтів: відсутні; (IV) Збір та збір даних: відсутні; (V) Аналіз та інтерпретація даних: відсутні; (VI) Написання рукописів: Усі автори; (VII) Остаточне затвердження рукопису: Усі автори.

Ключові слова: Безалкогольна жирова печінка; після трансплантації печінки; профілактика; лікування

Отримано: 14 липня 2019 р .; Прийнято: 15 жовтня 2019 р .; Опубліковано: 05 жовтня 2020.

Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) являє собою спектр захворювань, які гістологічно визначають як стеатотичні захворювання печінки, що виникають за відсутності значного вживання алкоголю. Значне споживання алкоголю визначається як> 21 стандартний напій на тиждень у чоловіків та> 14 стандартних напоїв на тиждень у жінок. Це визначення є загальновизнаним для прийому пацієнтів з НАСГ на випробування. Легке захворювання (безалкогольна жирова печінка) включає легкий макровезикулярний стеатоз без запалення, тоді як важке захворювання гістологічно характеризується балонізацією гепатоцитів та часточковим запаленням (NASH). Важкі захворювання з фіброзом призводять до кінцевої стадії фіброзу або цирозу печінки (1). Поширеність НАЖХП варіюється у всьому світі і коливається від 20–40% залежно від критеріїв, що використовуються для діагностики, таких як УЗД/порушення функції печінки та біопсія. Його поширеність зростає до 60–70% серед ожиріння, серед яких також висока смертність (2–4). Для діагностики НАЖХП гістологічна оцінка залишається золотим стандартом як у пацієнтів з передтрансплантацією, так і після трансплантації. Однак біопсія рідко робиться у більшості центрів через погану відповідність пацієнта, обмежені можливості лікування, процедурні ризики та вартість.

Цироз, пов’язаний з НАСГ, в даний час є однією з найпоширеніших причин захворювання печінки у всьому світі та другою найпоширенішою причиною ЛТ у розвинених країнах (5). У пацієнтів, яким трансплантували цироз печінки, пов’язаний з NASH, підвищений ризик рецидиву захворювання, пов’язаного з NASH, у порівнянні з пацієнтами з іншою етіологією через стійкість попередніх факторів метаболічного ризику, які часто посилюються при імунодепресивних методах лікування, що застосовуються після трансплантації печінки (LT) (5-7).

Після рецидиву трансплантації печінки або de novo NAFLD

Розвиток жирової печінки (стеатоз) у пацієнтів після ЛТ є загальним явищем (8-10). LT усуває ускладнення цирозу, пов'язаного з NASH, проте метаболічні фактори ризику NASH зберігаються і навіть мають тенденцію до збільшення після LT через імуносупресію стероїдами та інгібіторами кальциневрину (CNI). Визначення рецидиву проти захворювання de novo вимагає ідентифікації вже існуючих НАЖХП/НАСГ у пацієнтів, які перенесли ЛТ. Якщо NASH був діагностований до LT, а печінка виявляє стеатоз після LT, це розглядається як рецидив, і якщо стетозу не було до LT, і він з'являється вперше після LT, це вважається de novo NAFLD. Це часто недостатньо розпізнано або недостатньо повідомлено через відсутність гістології до LT. Не існує гістологічних особливостей, які б могли диференціювати рецидивні від NAFLD/NASH de novo після LT. Однак ці дві форми стеатозу печінки мають різний прогноз, і тому їх слід класифікувати окремо (11).

Розвиток стеатозу після трансплантації є фактором ризику розвитку НАСГ та фіброзу печінки. У дослідженні Malik та співавт. (12) 98 пацієнтам із цирозом, пов'язаним з NASH, перенесли ЛТ. Рецидив стеатозу спостерігався у 70% реципієнтів, з них у четвертої (25%) рецидивували НАСГ, а у 18% - фіброз II/IV або більшої стадії в середньому через 18 місяців спостереження. Пацієнти з рецидивуючими НАСГ мали частіші випадки діабету, збільшення маси тіла та дисліпідемії на момент діагностики рецидиву, і жодного іншого конкретного фактора ризику, пов’язаного з донором чи реципієнтом, не виявлено. Подібними були результати Dureja та співавт. (8), який аналізував дані після трансплантації у пацієнтів (n = 88), яким пересаджували НАЖХП. У цьому дослідженні повідомлялося, що поширеність рецидивуючих НАЖХП становить 39%, рецидивуючих НАСГ - 28,4% та фіброзу (3 та 4 стадії) відповідно 3,4%.

Існує мало даних про поширеність de novo NAFLD/NASH у пацієнтів, які перенесли LT з інших причин, ніж цироз, пов'язаний з NASH. У ретроспективному дослідженні Galvin et al. (13), 430 пацієнтів після трансплантації були оцінені на стеатоз de novo. Вони виключили пацієнтів з цирозом, пов'язаним з NASH. Вони виявили, що більше однієї третини (33%, n = 143) мали докази стеатозу de novo та/або NASH із медіаною 3 роки після трансплантації печінки. Модифікуючими факторами ризику, пов’язаними з розвитком НАЖХП de novo, були діабет, ІМТ, збільшення маси тіла після ЛТ та імунодепресія на основі сиролімусу. В іншому дослідженні Vallin et al. (11) порівнювали рецидивні НАЖХП та пацієнтів із НАЖХП de novo. Під час спостереження 5 років після трансплантації важкий фіброз (стадія 3 або 4) та стеатогепатит були значно більшими у пацієнтів з рецидивуючими НАЖХП порівняно з пацієнтами із НАЖХП de novo. Це дослідження свідчить про те, що рецидивуючі НАЖХП та нові НАЖХП після ЛТ є двома різними структурами, і повторний НАЖХП виявляється більш серйозним та незворотним захворюванням, ніж новонароджений НАЖХП. Вплив рецидивуючої НАЖХП на виживання трансплантата аналізували Yalamanchili та співавт. (14) і було зроблено висновок, що рецидив НАЖХП після трансплантації не має великого впливу на виживання трансплантата порівняно з ЛТ для інших етіологій.

Фактори ризику розвитку НАЖХП після трансплантації печінки

Печінковий стеатоз розглядається як печінковий прояв метаболічного синдрому (РС). Більшість пацієнтів (80–90%) з НАЖХП без LT та 50–60% пацієнтів із стеатозом печінки після трансплантації відповідають одному з критеріїв РС (6,15).

Фактори, пов'язані з рецидивом НАФЛД після трансплантації, можуть бути пов'язані з фактором реципієнта, фактором середовища, генетичними факторами та імунодепресивними факторами (табл. 1). Основним ризиком рецидиву стеатозу печінки, як видається, є порушення метаболізму, що триває, що включає інсулінорезистентність або діабет, гіперліпідемію та ожиріння. Ці фактори ризику часто посилюються імунодепресантами, такими як стероїди та CNI після LT. Нарешті, у кількох дослідженнях було показано, що стеатоз печінки-донора впливає як на виникнення, так і на прогресування НАЖХП у пацієнтів із ЛТ у кількох дослідженнях (6,16-20).

Імунодепресанти, що застосовуються після ЛТ, відіграють значну роль при РС у пацієнтів з НАТ, пов’язаними з НАСГ. Інсулінорезистентність, яка є ключовим компонентом РС, сприяє кортикостероїдам, оскільки вона зменшує периферичне всмоктування глюкози, збільшує вироблення печінкової глюкози, тим самим збільшуючи ризик діабету після трансплантації. ІМН, включаючи циклоспорин та такролімус, також мають діабетогенну природу (20). Як стероїди, так і ІСН підвищують частоту гіпертонії та дисліпідемії, сприяючи підвищенню жирності печінки в трансплантаті печінки. Сиролімус збільшує вироблення тригліцеридів та спричиняє резистентність до інсуліну, а отже, збільшує ризик розвитку новонароджених або рецидивних НАЖХП (21).

Взаємодія між генетикою донора та реципієнта може також вплинути на рецидив захворювання. Варіанти генів, такі як пататин-подібний домен фосфоліпази - містять 3 (PNPLA3) і трансмембранний 6 надсемейний член 2 (TM6SF2) E167K, які сприяють реконструкції тригліцеридів печінки та перешкодам секреції ліпопротеїдів дуже низької щільності дослідження (22). Ці генетичні алелі надають сприйнятливість до ризику фіброзу та стеатозу. Невідомо жодної зв'язку між клінічними факторами ризику стеатозу печінки донорів та ризиком рецидиву або de novo стеатозу печінки в трансплантованому трансплантаті печінки (22,23).

Лікування НАФЛД після трансплантації печінки

Доступно небагато досліджень щодо лікування de novo або рецидивуючих НАЖХП після трансплантації печінки. Більшість рекомендацій ґрунтуються на дослідженнях, проведених на пацієнтах, у яких немає ЛТ. Як і у пацієнтів до трансплантації, останньої фармакологічної терапії для лікування стеатозу печінки, розробленого після трансплантації (рецидивуючого або de novo), немає (рис. 1).

Профілактика краща за лікування, тому лікування метаболічних компонентів РС після трансплантації слід починати з профілактики.

Зниження ваги

Ключові моменти

Усім реципієнтам трансплантатів слід рекомендувати ранню профілактику набору ваги; зокрема ті, що мають LT, пов'язані з NASH;
Модифікації способу життя, такі як відмова від алкоголю, куріння, надмірне вживання фруктози у вигляді напоїв із кола, дієта з низьким вмістом вуглеводів та регулярні фізичні вправи повинні представляти терапію першого ряду у пацієнтів з РС та/або рецидивуючими або de novo NAFLD/NASH після LT;
У пацієнтів, які страждають надмірною вагою або страждають ожирінням після ЛТ, слід дотримуватися втрати ваги від 7% до 10% за допомогою низькокалорійної дієти та аеробних та стійких фізичних навантажень, оскільки це допомагає пацієнтам, у яких НАСГ без трансплантації печінки;
Мультидисциплінарний підхід, який включає первинного лікаря, дієтолога, координатора трансплантації та консультанта пацієнта, рекомендується після LT для профілактики та корекції стеатозу після LT.

Баріатрична хірургія показала багатообіцяючі результати у пацієнтів з НАСГ щодо зворотного стеатозу, запалення та фіброзу. У мета-аналізі, проведеному Муммаді та співавт. (27) у пацієнтів з НАЖХП (популяція, що не має LT), які перенесли баріатричну операцію, продемонстрували, що зниження ІМТ (> 10%) корелювало із покращенням стеатозу у 92%, стеатогепатиту у 81% та фіброзу у 66% пацієнтів. Повна роздільна здатність NASH була виявлена в 70% пацієнтів післябаріатричної хірургії. Було зроблено висновок, що баріатрична хірургія є корисною для оборотності НАЖХП.

Пацієнти, які страждали ожирінням та одночасно перенесли баріатричну операцію та LT, показали менший приріст ваги та стеатоз печінки після LT. У дослідженні 37 пацієнтів з ІМТ> 35, які перенесли лише ЛТ та втрату ваги до ЛТ, порівнювали із 7 пацієнтами, яким перенесли ЛТ із шлунково-шлунковою резекцією. Вищий приріст ваги, стеатоз, цукровий діабет після трансплантації, втрата трансплантата та смерть у пацієнтів, які перенесли лише ЛТ, порівняно з пацієнтами, які перенесли ЛТ та одночасну резекцію шлунка. Цей доказ концептуального дослідження вказує на перспективну роль одночасної баріатричної хірургії у пацієнтів із ожирінням, яким пересаджують, щоб запобігти стеатозу печінки та збільшенню ваги після LT. Отже, зменшення ваги або запобігання набору ваги залишається наріжним каменем профілактичного та коригуючого методу контролю рецидиву НАЖХП після ЛТ (28). Постійне використання одночасної шлунково-кишкової гастректомії з метою профілактики печінкового стеатозу у пацієнтів із пересадкою печінки із ожирінням ще не доведено у великих дослідженнях.

Фармакотерапія

Існує мало досліджень щодо лікування НАЖХП у пацієнтів після ЛТ. Отже, фармакологічне лікування НАЖХП/НАСГ після трансплантації не відрізняється від лікування НАЖХП у пацієнтів, які не трансплантували. Хоча лікування можна екстраполювати, як у нетрансплантованих пацієнтів, у пацієнтів після ЛТ необхідно враховувати різні фактори, такі як доза та тривалість застосовуваної імуносупресії, взаємодія з різними препаратами, ускладнення трансплантації, фактори, пов’язані з донорами, та генетика реципієнта. Ниркові ускладнення, відторгнення трансплантата та метаболічні ускладнення, пов’язані з імуносупресією, впливатимуть на препарати, що застосовуються для лікування НАЖХП. Отже, препарати, що застосовуються у пацієнтів, які не пересаджують організм, можуть бути неефективними у пацієнтів після ЛТ. Лікування артеріальної гіпертензії таке ж, як і серед загальної популяції, і загальні принципи, такі як обмеження натрію, відмова від куріння, відмова від алкоголю та фізичні вправи, є першочерговими втручаннями. Обструктивне апное сну сильно асоціюється з ожирінням та гіпертонією, тому їх слід оцінювати та лікувати.

Статини досліджувались для лікування НАЖХП зі змішаними результатами, тому Американська асоціація з вивчення печінки не рекомендувала використовувати статини при лікуванні НАЖХП, за винятком лікування дисліпідемії. Аналогічно, статини не оцінювались при лікуванні NASH після LT (4).

Протоколи імунодепресії

Схеми імуносупресії після ЛТ впливають на метаболічний профіль реципієнтів з трансплантацією печінки. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами щодо рецидивів РС та НАЖХП, особливо у пацієнтів з цирозом, пов’язаним з НАСГ.

Кортикостероїди та ІНС пов'язані з підвищеним ризиком розвитку набору ваги, діабету, гіпертонії та дисліпідемії. Отже, доза та тривалість прийому стероїдів повинні бути зведені до мінімуму під час підтримуючої фази імуносупресії. У мета-аналізі не було виявлено суттєвої різниці у втраті трансплантата, частоті зараження та загальній виживаності у пацієнтів із схемами без стероїдів проти імуносупресії на основі стероїдів (35). Отже, стероїдів слід або уникати, або використовувати з мінімальною тривалістю. Мало досліджень показали стеатоз алотрансплантата із застосуванням такролімусу. Сиролімус у поєднанні з ІНС асоціюється з дисліпідемією, зміною сигнального шляху інсуліну та стеатозом (36,37). Використання пребіотиків та пробіотиків мало застосовується при лікуванні НАЖХП до та після трансплантації.

Резюме

Цироз печінки, пов’язаний з NASH, і LT збільшується у всьому світі, зростаючи частота діабету та ожиріння. LT є остаточним засобом лікування ускладнень, пов'язаних з цирозом, пов'язаним з NASH. Однак метаболічні фактори, які зазвичай присутні у пацієнтів з цирозом, пов'язаним з НАСГ, погіршуються після ЛТ через імунодепресивний режим. Оскільки відсутні дослідження щодо управління NAFLD/NASH після LT, більшість даних екстрапольовано з досліджень, що використовуються у пацієнтів з NASH, у яких немає LT.

NAFLD та компоненти РС до LT, такі як ожиріння, гіпертонія, гіперліпідемія, діабет продовжують відігравати важливу роль у розвитку стеатозу печінки після трансплантації. Модифікація способу життя, попередження збільшення ваги, відсутність або мінімізація вживання стероїдів, одночасна баріатрична хірургія у пацієнтів із ожирінням все ще залишається наріжним каменем ведення пацієнтів з НАСГ як до, так і після ЛТ. Застосування метформіну, статинів, сенсибілізаторів інсуліну, вітаміну Е було випробувано з обмеженим успіхом у пацієнтів з НАСГ до трансплантації та застосовується після ЛТ у пацієнтів з НАСГ. Багато нових методів лікування НАЖХП зараз розслідуються і потребують подальшого дослідження у великих рандомізованих дослідженнях.

Подяки

Виноска

Конфлікт інтересів: Автори не мають заявляти про конфлікт інтересів.

Етична заява: Автори несуть відповідальність за всі аспекти роботи, забезпечуючи належне дослідження та вирішення питань, що стосуються точності або цілісності будь-якої частини роботи.