Персоналізована медицина при хворобі Паркінсона: час бути точним

Федеральний державний бюджетний навчальний заклад вищої освіти “Н.І. Російський національний дослідницький медичний університет імені Пирогова »МОЗ РФ, Москва, Росія

Міжнародний центр передового досвіду Фонду Національного паркінсона, Лондонський королівський коледж та лікарня Кінгс-коледж, Лондон, Великобританія

Департамент базової та клінічної нейронауки, Інститут клінічної нейронауки Моріса Воля, Кінгз-коледж Лондона, Лондон, Великобританія

Національний інститут досліджень охорони здоров’я в Південному Лондоні та Фонд NHS Фонду Модслі та Королівський коледж Лондона, Лондон, Великобританія

Відповідний автор: Д-р К. Рей Чаудхурі, відділ базової та клінічної неврології, Інститут клінічної нейронауки Моріса Воля, Кінгз-коледж Лондона, Каткомб-роуд, Лондон, SE5 9RT; [email protected] Шукати більше статей цього автора

Федеральний державний бюджетний навчальний заклад вищої освіти “Н.І. Російський національний дослідницький медичний університет імені Пирогова »Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації, Москва, Росія

Міжнародний центр передового досвіду Фонду Паркінсона, Лондонський королівський коледж та лікарня Кінгс-коледж, Лондон, Великобританія

Діаграма потенційних факторів, які слід врахувати, які можуть сприяти або забезпечити шляхи для персоналізованої та прецизійної медицини при ПД.

Запропоновані типи персоналізованих ліків, застосовних до ПД. [Кольорову фігуру можна переглянути на wileyonlinelibrary.com]

Генетика та фармакогенетика

Персоналізована медицина могла б передбачити сприйнятливість до розвитку БД на індивідуальній основі, і генетика БД важлива в цьому контексті. Ідентифікація осіб, що перебувають у групі ризику, за допомогою відомих маркерів генетичної сприйнятливості на предродромальній стадії ПД може допомогти точності затримки ліків або зупинити розвиток клінічної ПД (рис. 3). 5 Хоча дослідження генологічних асоціацій виявили низку локусів ПД, вони не пояснюють основної маси проблем спадковості ПД. Моногенна ПД зустрічається рідко; однак ранньо проявлені аутосомно-домінантні прояви можуть ідентифікувати специфічні гени (наприклад, гени мітохондрій) DJ ‐ 1, Індукована фосфатазою і гомологом тензину (PTEN) кіназа 1 (РОЗОВИЙ1)) або генних продуктів (аберрантні олігомерні агрегати альфа-синуклеїну). Потенційно ці знання дозволять виявити механізми, що призводять до неправильної роботи з альфа-синуклеїном та утворення аберрантних олігомерних агрегатів (рис. 3). Потім можуть бути розроблені конкретні методи лікування для протидії цим механізмам.

Приклад того, як прецизійна терапія на основі "коктейлів" може застосовуватися в контексті геномної персоналізованої медицини у пацієнтів із мутацією глюкоцереброцидази при ПД. GBA, ген глюкоцереброцидази; GCase, глюкоцереброцидаза; AAV, аденоасоційований вірус. [Кольорову фігуру можна переглянути на wileyonlinelibrary.com]

Крім того, однонуклеотидні поліморфізми rs2283265 та rs1076560 з DRD2 Як повідомляється, цей ген суттєво асоціюється з хорошою реакцією на разагілін на початку ПД. 17 Можливі клінічні наслідки викладено в таблиці 1; однак слід зазначити, що існують суперечливі дослідження, і на даний момент остаточних рекомендацій надати не можна. 12 Фармакогенетичні стратегії також можуть бути корисними для надмірної денної сонливості (поліморфізм COMT, DRD2 та DRD4 [обидва пов’язані з „атаками сну“]), попередник нейропептиду гіпокретину (HCRT) (препрогіпокретин) та психоз (дофаміновий рецептор D4 ( DRD4), холецистокінін (CCK), аполіпопротеїн E (APOE4), фермент конвертин ангіотензину (ACE)) при PD, хоча клінічні наслідки неясні та суперечливі. 18, 19

COMT: Val158Met (rs4680): низька активність

COMT (Val/Val): висока активність

COMT (Val/Val) висока активність

rs3836790 6/6 або rs28363170 10/10

Гіпореактивність леводопи у високоактивній гені COMT

Краща реакція на інгібітори COMT

Краща користь від леводопи

Обережно при застосуванні дози леводопи

1. Тест на виклик леводопи у високій дозі для підтвердження діагнозу ПД

2. Прагнення до більш високого дозування леводопи для отримання сприятливого ефекту у носіїв високоактивних КОМТ

Враховуйте етнічні відмінності (діяльність КОМТ у різних расових групах різниться)

Розгляньте переважне використання інгібіторів COMT

Враховуйте менші дози леводопи та довші інтервали між дозами

Підвищена сприйнятливість до МКБ

Витягування: (алель HTR2A c.102T)

1. Генетичний скринінг може передбачити, де слід застосовувати DA з обережністю та ретельним моніторингом

2. Використання стратегій, що щадять DA

3. Консультація з попередньої обробки

4. Уникайте короткочасної “рятувальної” терапії

КОМТ, катехол-о-метил-трансфераза; МКБ, розлад контролю імпульсів; DRD2, рецептор дофаміну D2; DRD3, рецептор дофаміну D3; DRD2 (CAn-STR), рецептор дофаміну D2 (короткий тандемний повтор СА-динуклеотиду; DA, агоніст дофаміну; HTR2A, 5-гідрокситриптаміновий рецептор 2A); GRIN2B (генотип CC), субодиниця 2B іонотропного рецептора глутамату NMDA; Вал, валін; Met, метіонін; SLC6A3, ген 1-кодуючого транспортер дофаміну.

Вік: біологія, хронологія та персоналізована медицина

Старіння - складний процес, і можуть існувати відмінності між хронологічним та біологічним старінням. Однак багато терапевтичних стратегій проти ПД визначають вік як остаточний орієнтир, який впливає на терапію. Наприклад, у клінічній практиці агоністи дофаміну часто не призначаються при «старших» ПД (визначаються хронологічним віком) через можливість побічних ефектів; крім того, глибоку стимуляцію мозку, як правило, не роблять спроб після 65 - 70 років. Такі загальні стратегії не враховують «здорове старіння», триваліший термін життя та відмінності між біологічним та хронологічним старінням. Змінні, пов'язані зі старінням, які можуть впливати на персоналізовану медицину, викладено в таблиці 2.

• Генетичні: теломери та довжина теломер як можливий біомаркер біологічного старіння

• Супутня патологія: присутня чи відсутня (див. Таблицю 3)

• Біомаркери візуалізації: магнітно-резонансна томографія

• Побічні явища, пов’язані з DRT (МКБ, дискінезії) у пацієнтів молодшого віку

• Переносимість ДРТ (молоді проти старих)

ДРТ, замісна терапія дофаміном; МКБ, розлад контролю імпульсів.

Теломери мають вирішальне значення для коригування клітинної реакції на стрес, а також для стимуляції росту та роботи клітин шляхом "укупорки" хромосом (табл. 2). 20 З накопиченням «незакритих» або коротких теломер відбувається апоптоз і загибель клітин. Старіння асоціюється із зменшенням довжини теломер, що призводить до поступового функціонального зменшення функції тканин і спричинює смертність, хоча дослідження показали, що короткі теломери можуть не бути пов'язані з ПД. 20 Клінічно під час терапії раку досліджувались підвищення функціональної активності теломерази, а також пригнічення активності теломерази, і в даний час проходять клінічні випробування одиниці теломерази (GRN163L). 21 Іморталізовані астроцитами середнього мозку теломерази використовувались у моделях PD для гризунів для направлення стовбурових клітин на дофамінергічні клітини. 22 Хоча існував дофамінергічний нейрогенез, існувало також неконтрольоване розширення, подібне до туморогенезу.

Персоналізована медицина, одночасно зі старінням, може бути підтримана за допомогою магнітно-резонансної томографії, що показує вогнищеву (медіальну тимчасову або глобальну) атрофію або захворювання судин білої речовини, що свідчить про підвищену схильність до когнітивних порушень. Це повинно спричинити раннє вивчення когнітивних тестів та низький поріг використання інгібіторів холінестерази на додаток до соціальної та домашньої допомоги.

Деякі агоністи дофаміну, такі як трансдермальний ротиготиновий пластир, добре переносяться пацієнтами старшого віку, і, можливо, підходящим та кращим вибором, особливо якщо є проблеми з шлунково-кишковим трактом. 23, 24

Супутні захворювання

PD пов'язаний з низкою супутніх захворювань, які можуть керувати стратегією управління PD, незалежно від старіння (Таблиця 3). Приклади включають діабет 1 типу у молодших БП порівняно з типом 2 у пацієнтів старшого віку, тоді як порушення функції щитовидної залози може перетинати будь-яку вікову групу. Таким чином, персоналізовані стратегії медицини повинні враховувати вплив цереброваскулярних та серцево-судинних факторів ризику (деякі антигіпертензивні засоби мають дофаміноблокуючу дію), вплив діабету та остеопорозу, що є основною проблемою у пацієнтів старшого віку з БД.

Ризик судинної деменції та інсульту/ТІА

Ризик важкої гіпергомоцистеїнемії у пацієнтів, які перебувають на терапії леводопою

Управління судинним фактором ризику

Контролюйте рівень гомоцистеїну в плазмі крові у пацієнтів із високою дозою терапії леводопою

Потенційна роль перевірки поліморфізму MTHFR C677T гена MTHFR при важкій гіпергомоцистеїнемії 18

Щитоподібна залоза: Гіпотиреоз Апатія, депресія

Гіпертиреоїдний: Втрата ваги, тривога

Дефіцит тестостерону: Депресія, тривога, втома, зниження лібідо, статева дисфункція

Діабет: Неясна асоціація. 25 Часто асоціюється з гастропарезом, постуральною гіпотензією, дисфункцією сечі, діареєю та еректильною дисфункцією

Метаболічний скринінг у пацієнтів з відповідними немоторними симптомами (депресія, апатія, тривога, втрата ваги)

Ендокринне направлення та відповідне лікування розладів щитовидної залози

Роль добавок тестостерону незрозуміла

Забезпечити хороший діабетичний контроль та управління вегетативною дисфункцією (також розглянуто в розділі немоторних підтипів)

Активна, первинна та вторинна профілактика у всіх літніх пацієнтів із БД з вітаміном D2 та біфосфонатами 26

Фізіотерапія для зменшення страху перед падінням та краща стратегія ходи

Втрата ваги може бути:

Специфічний фенотип 27 з високим ризиком дискінезій

Вторинна до шлунково-кишкової дисфункції (дисфагія, мальабсорбція)

Вторинний до гіпертиреозу

У осіб з низькою масою тіла:

Розгляньте нижчу дозу леводопи, харчові добавки

Неноральна терапія у пацієнтів із доведеними порушеннями роботи шлунково-кишкового тракту

MTHFR, метилентетрагідрофолатредуктаза; ТІА, транзиторні ішемічні атаки; ШЛУНКОВО-кишкового тракту.

Особистість та сприйняття лікування (вислуховування пацієнта)

Вибір пацієнта та прийняття обгрунтованих рішень є ключовим фактором у лікуванні ПД 21 століття. Основні фактори, пов’язані з особистістю та персоналізованою медициною, перераховані в таблиці 4. Успішне лікування БД повинно враховувати риси особистості, які можуть бути фактором ризику для розвитку порушень імпульсного контролю (МКБ), синдрому дисрегуляції дофаміну та леводопафобії. 28-30 Особисті та культурні переконання, такі як залежність від додаткової або альтернативної терапії, можуть за своєю суттю зробити пацієнта менш шансовим прийняти звичайний ДРТ. У деяких пацієнтів жорстке сприйняття може впливати на прийнятність схеми доставки ДРТ. Як приклад, деяким пацієнтам ненормальна терапія може бути неприйнятною. Стратегія персоналізованої медицини у цих пацієнтів повинна включати тісний зв’язок з первинною та вторинною медичною допомогою на додаток до детальних пояснень ДРТ. Ті, хто погано дотримувався попередніх стратегій лікування на основі багаторазового дозування або в даний час не відповідає ДРТ, повинні бути розглянуті для терапії один раз на день.

Спосіб життя

Рівні активності, пов'язані з вибором способу життя, важливі, оскільки пацієнти, які займаються спортом та професією, можуть віддавати перевагу терапії один раз на день, на відміну від ДРТ, що приймається кілька разів на день (рис. 4). Схема доставки дофамінергічних препаратів також може бути актуальною (перорально проти ноноралу). Занепокоєння щодо втрати роботи та типу роботи може вплинути на персоналізовану медицину. У працевлаштованого пацієнта молодшого віку, можливо, доведеться вибрати швидке полегшення рухових та немоторних симптомів, використовуючи відповідні АРТ або рятувальні терапії, щоб пацієнт міг продовжувати працювати. В інших, які займаються машинами, що працюють або працюють, що вимагають високого рівня настороженості, слід уникати седативного DRT та інших методів лікування.

Коло компонентів способу життя, які допоможуть завершити доставку персоналізованої медицини. [Кольорову фігуру можна переглянути на wileyonlinelibrary.com]

Фармакоекономіка

Прийнятність призначеного DRT при PD залежить від доступності та місцевої системи відшкодування. На жаль, у багатьох країнах дорогі препарати проти ПД самостійно фінансуються або потребують дорогого страхування. Ці фармакоекономічні питання є важливими для успіху індивідуалізованої терапії при БД.

Немоторні підтипи БД та персоналізованої медицини

Концепція немоторних підтипів базується на ідентифікації фенотипів на основі біомаркерів, що включає холінергічну, норадренергічну, серотонінергічну та змішану дисфункцію нейромедіаторів, підкріплену дефіцитом дофаміну. 1, 2 Отримані клінічні фенотипи, ймовірно, мають немоторні симптоми від когнітивних до сну (табл. 5). 3, 4 Ці висновки також були відтворені кластерним аналізом випадків ПД de novo та окремими когортними дослідженнями. 31, 32 Персоналізована медицина у цих підтипах включає лікування специфічних немоторних симптомів та врахування немоторних побічних ефектів (таких як раптовий початок сну) дофамінергічних препаратів. Цього можна досягти за допомогою мультимодального підходу з візуалізацією, генетичними, фармакогенетичними біомаркерами, що призводить до стратегії лікування, специфічного для підтипу (рис. 5). Запропоновані стратегії узагальнені в таблиці 5. Крім того, майбутні візуалізації можуть допомогти стратифікувати лікування у пацієнтів, сприйнятливих до побічних ефектів, пов’язаних з DRT. Візуалізація, що демонструє аномальний обмін або вивільнення дофаміну (наприклад, у вентральному смугастому тілі), може означати сприйнятливість до індукованих леводопою дискінезій або ІКД та сприяти розробці терапії з урахуванням цього.

Короткий зміст різних компонентів та стратегій, запропонованих для створення комплексної та цілісної персоналізованої стратегії медицини.

Парк-когнітивний (включаючи MCI, апатію, RBD, постуральну нестабільність)

Апатія може бути холінергічною та дофамінергічною

Пацієнти з високим ризиком деменції, когнітивної дисфункції, падіння

Мозок: ПЕТ сканування з N- [11C] ‐метил ‐ 4 ‐ піперидилацетат ацетилхолінестераза (AChE): ↓ активність 33

Кишечник: [11C] донепезил ПЕТ (товста кишка, кишечник, підшлункова залоза): ↓ активність 34

Білок тау, пов'язаний з мікротрубочками

Ген (MAPT) (генотип H1/H2) 35

Консультування щодо способу життя

Поєднання терапії ДРТ та інгібіторами холінестерази

Дисфункція верхніх і нижніх відділів шлунково-кишкового тракту: Затримка спорожнення шлунка

Симптоматична постуральна гіпотензія

Розгляньте неноральну терапію як перший варіант ДРТ

Поради щодо харчування та дієти

Доповніть ДРТ звичайним лікуванням постуральної гіпотензії

Немоторна стратегія запобігання падінню (додаткова обережність, якщо пацієнт також має остеопороз)

Клінічна картина, схожа на нарколепсію з катаплексією або без неї

Спільна поява з RBD 39

Уникайте активних агоністів рецептора дофаміну D3 (може спричинити раптовий напад сну)

Подумайте про попереджувальні агенти

Ранні поради щодо способу життя (уникайте водіння автомобіля, роботи з важкою технікою, плавання на самоті)

? роль серотонінергічних засобів (агоністів рецепторів)

НМС, немоторні симптоми; MCI, легкі когнітивні порушення; ПЕТ, позитронно-емісійна томографія; DASB, 3-аміно-4-2-диметиламінометилфенілсульфаніл-бензонітрил; DRD, рецептор дофаміну; ДРТ, замісна терапія дофаміном; RBD, розлад поведінки швидкого руху очей.

Висновки

На відміну від загальноприйнятого уявлення, що персоналізована медицина повністю заснована на генетичному підході, ми відчуваємо, що цілісна стратегія, що охоплює гени, клінічні підтипи, особистість, спосіб життя, старіння та супутні захворювання, є справжньою персоналізованою медициною. Збагачення фенотипової експресії PD мультимодальним підходом, що базується на клінічному та біомаркерах, може бути найкращим способом вирішення питання індивідуального лікування для досягнення кращого клінічного ефекту (рис. 5). Однак складний характер PD у поєднанні з клінічною фенотиповою неоднорідністю представляє основні проблеми для формування успішної персоналізованої медицини. Тому терміново потрібні подальші дослідження, щоб оцінити найкращі способи надання найсучаснішої персоналізованої медицини при ПД.

Автор Ролі

1) Дослідницький проект: А. Зачаття, Б. Організація, С. Виконання; 2) Статистичний аналіз: A. Дизайн, B. Виконання, C. Огляд і критика; 3) Рукопис: А. Написання першого проекту, Б. Рецензія та критика.