Центральний GLP-1: наслідки для винагороди за їжу та наркотики

Анотація

Вступ

Метою цього огляду є розширення розуміння нервової схеми, яка опосередковує пригнічувальні ефекти прийому GLP-1 за межі гіпоталамуса та заднього мозку та в мезолімбічні зони. Тут також будуть обговорені поведінкові наслідки вищезазначеного розширення діапазону впливу GLP-1 в мезолімбічну систему. А саме нові поведінкові та фізіологічні ефекти GLP-1, такі як регулювання винагороди за їжу та ліки.

Анорексія GLP-1 поза прямою дією гіпоталамуса/заднього мозку

Мезолімбічна система винагородження рецептора GLP-1

Вже в 1999 році з'явилося перше нейроанатомічне вказівку на потенційну роль GLP-1 у винагороді. Імунореактивність GLP-1R і GLP-1 була виявлена у VTA та NAc, а також в інших областях, пов’язаних із винагородою, включаючи бічний гіпоталамус, бічну габенулу, гіпокампу та чорну субстанцію (Merchenthaler et al., 1999). Однак ідентифікація пептиду та рецепторів сама по собі не підтверджує функціональної значимості, але докази фізіологічної ролі цих популяцій рецепторів з'явилися через 13 років і будуть обговорені тут.

Аферентна та еферентна іннервація нейронів, що продукують GLP-1 заднього мозку

Активація мезолімбічних нейронів, керована GLP-1R

На основі негайного раннього аналізу експресії генів здається, що GLP-1 або його аналоги можуть підвищувати нейрональну активність у мезолімбічній системі. Місцеве застосування GLP-1 до ядра NAc збільшує кількість нейронів, що експресують безпосередній ранній ген, c-fos, у цій області (Dossat et al., 2011). Подібну активацію можна отримати навіть за допомогою периферійного аналога GLP-1, EX4, для ін’єкцій (Labouesse et al., 2012). З огляду на те, що EX4 вводять периферично як частину схеми протидіабетичного лікування, дані, що пов'язують периферичні ін'єкції аналога GLP-1 зі зміненою активністю нейронів у зонах винагороди, можуть мати значення у клінічній та терапевтичній обстановці.

Мезолімбічна поведінка, орієнтована на харчові продукти, GLP-1R

У попередніх параграфах ми розглянули докази чіткого придушення споживання їжі за допомогою мезолімбічної активації GLP-1. Не вирішеним залишається механізм (-и), відповідальний (и) за це скорочення. Раніше обговорювані дані натякають на потенційне зниження смакових якостей, викликане ядром NAc, що розуміється як менше задоволення від їжі і, отже, призводить до менше споживання їжі. Однак мезолімбічна система є ключовою для регулювання виокремлення стимулу чи мотивації (Berridge, 1996). Таким чином, у наступному розділі будуть обговорені наявні дані про потенційну роль системи GLP-1 у мотивації.

Класичні мезолімбічні зони винагород очевидно важливі для впливу впливу GLP-1 на винагороду за їжу; Однак GLP-1R виявляються в кількох інших ядрах, які сприяють різним аспектам контролю винагороди. Substantia nigra - одна з таких цікавих кандидатів. Вирішальна роль дофамінергічних нейронів чорної субстанції в оперантному кондиціонуванні їжі випливає з даних, які свідчать про те, що селективне відновлення продукції дофаміну в чорній речовині або її основна кінцева мішень, спинна смугаста стрічка, є достатньою для відновлення мотивації працювати на їжу у мишей, які не вистачає дофаміну в іншому випадку (Sotak et al., 2005; Robinson et al., 2006, 2007; Palmiter, 2008). GLP-1R був виявлений у чорній речовині (Merchenthaler та ін., 1999), його роль у поведінці винагороди за їжу не вивчена, але, безумовно, варта розгляду у майбутніх дослідженнях. Цікаво, що, хоча ми не знаємо ролі GLP-1 у цій схемі для винагороди за їжу, декілька досліджень досліджували терапевтичний потенціал дії нігро-смугастого GLP-1 на тваринних моделях хвороби Паркінсона (Harkavyi et al., 2008; Kim et al., 2009; Abuirmeileh et al., 2012; Holscher, 2012) з великим успіхом, що завершився зараз клінічними випробуваннями.

Конкуруюча та незрозуміла поведінка

Завжди слід враховувати певні обмеження, коли досягається придушення інгестивної чи мотивованої поведінки. У випадку GLP-1 двома найбільш відомими обмеженнями для вироблення конкретних висновків про роль пептиду в регуляції винагороди є (1) нудота або вісцеральна хвороба та (2) неспецифічні рухові порушення.

Нудота/відраза

Рухові порушення/гіпоактивність

Вплив GLP-1 на споживання алкоголю та винагороду

Вплив GLP-1 на винагороду психостимуляторів та нікотину

Внесок GLP-1 у зміни у поведінці винагороди після баріатричної хірургії

Майбутні перспективи

Дані, розглянуті тут, дають чітку картину потужної та надійної дії системи GLP-1, що пригнічує винагороду. Однак поле для винагород GLP-1 дуже молоде, і ще багато роботи ще потрібно зробити. Розглянуті тут результати повинні бути підтверджені в клінічній популяції. Є вагомі підстави сподіватися, що подібні ефекти придушення винагороди за їжу/ліки будуть отримані у людей, оскільки більшість сприятливих ефектів GLP-1, про які повідомляється на сьогоднішній день, легко перекласти з доклінічних на клінічні дослідження. Тим не менше, прямі докази все ще відсутні. Крім того, майже всі наявні докази відображають гострі наслідки маніпуляцій GLP-1 на винагороду; таким чином, як і раніше необхідні довгострокові дослідження, щоб підтвердити, що пригнічуючу дію можна зберегти з часом і при повторному введенні аналога GLP-1.

Заключні зауваження

Реакції поведінкового годування еволюційно збережені та необхідні для виживання. Нейроциркуляція, що лежить в основі контролю харчування, є складною і вимагає скоординованого залучення багатьох, ймовірно, надлишкових та паралельних ланцюгів мозку. Таким чином, цілком ймовірно, що найефективніший спосіб досягнення зменшення споживання їжі повинен передбачати одночасний вплив на низку регіонів ЦНС, контролюючи різні аспекти регулювання годівлі, починаючи з когнітивного, прийняття рішень, пам’яті та корисних аспектів. почуття ситості та голоду. Дані, розглянуті тут, підтверджують ідею про те, що дія GLP-1 на ЦНС розподіляється з одночасним залученням багатьох ядер головного мозку через центральний GLP-1 для регулювання обміну речовин та поведінки, що вимагає винагороди.

Заява про конфлікт інтересів

Автор заявляє, що дослідження проводилось за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які можна трактувати як потенційний конфлікт інтересів.

Подяки

Я хотів би подякувати Фонду Novo Nordisk та Vetenskapsrådet за фінансову підтримку, а Сюзанні Діксон за критичне читання рукопису. Цей рукопис підтримали Шведська дослідницька рада з медицини (2011-3054) та Фонд Ново Нордіск (премія за досконалість).