Ортопедичні метали та їх потенційна токсичність у пацієнта з ендопротезування

Бристольський університет, Бристольський дослідницький центр імплантації, ортопедичний центр Ейвона (нижній рівень), лікарня Саутмід, Вестбері-он-Трим, Бристоль, BS10 5NB, Великобританія.

Професор ортопедичної хірургії

Університет Брістоля, Бристольський дослідницький центр імплантації, ортопедичний центр Ейвона (нижній рівень), лікарня Саутмід, Вестбері-он-Трим, Брістоль, BS10 5NB, Великобританія.

Консультант старший викладач з ортопедії з патологією

Анотація

В даний час довгострокові наслідки ендопротезування металу над металом перебувають під пильною увагою через потенційні біологічні ефекти металевого сміття. Цей огляд узагальнює дані, що описують вивільнення, розповсюдження, поглинання, біологічну активність та потенційну токсичність металевого сміття, що виділяється із сплавів, які в даний час використовуються в сучасній ортопедії. Обговорюється введення оцінки ризику для оцінки металевих сплавів та їх використання у пацієнтів з ендопротезуванням, і це повинно включати потенційний шкідливий вплив на імунітет, репродукцію, нирки, токсичність розвитку, нервову систему та канцерогенез.

Тотальна ендопротезування тазостегнового суглоба та ендопротезування шліфувальної пластики стали одними з найбільш успішних планових хірургічних процедур у сучасній медицині, що відновлюють мобільність та якість життя щорічно сотням тисяч пацієнтів. У 2004 році лише в Англії та Уельсі було проведено 48 987 процедур стегна. 1 У період з 2002 по 2004 рік кількість пацієнтів у віці 50 років і менше, які отримували первинну заміну кульшового суглоба, у Швеції зросла на 6,0%. 2, 3 У Канаді кількість заміщення кульшових суглобів, проведених у пацієнтів віком до 45 років, протягом 2002 р. Зросла на 11,0% порівняно з 1994 р. 4 Це збільшення кількості пацієнтів молодшого віку, що зазнали дії ортопедичних сплавів металів (табл. I), викликало занепокоєння щодо довгострокові біологічні ефекти. 5 Населення регулярно зазнає впливу різноманітних металів через їжу, воду, заняття та навколишнє середовище, а потенційний ризик від впливу оцінюється та складає основу нормативних вказівок щодо захисту здоров'я людей. Оцінка ризику включає основу для збору даних та оцінки їх достатності та відповідності.

Ця робота спрямована на опис впливу, поглинання, розповсюдження та біологічної активності металів, що виділяються з ортопедичних матеріалів. Включені токсикологічні дані щодо можливих побічних явищ після системного впливу металів. Ми також вводимо основи для оцінки ризику ортопедичних імплантатів та обговорюємо сфери, в яких наші знання потребують розширення.

Металеві уламки, отримані з протезів

Знос сміття утворюється внаслідок механічного зносу, корозії поверхні або їх поєднання і складається як з твердих, так і з розчинних форм. 6, 7 артикуляції "метал-на-металі" щороку генерують приблизно 6,7 × 10 12-2,5 × 10 14 частинок, що в 13 500 разів перевищує кількість частинок поліетилену, вироблених із типового підшипника метал-на-поліетилені. 8 Незважаючи на це, фактичний об'ємний знос шарнірного з'єднання "метал-метал" нижчий через розмір частинок наномасштабу (зазвичай 8 у порівнянні з частинками поліетилену, які рідко бувають менше 0,1 мкм. 9 Корозія може всі металеві поверхні, в результаті чого утворюється захисний пасивний шар 10 - 12 або розчиняється основний металевий сплав. 13 Кобальт (Co (II)), титан (Ti (V)), алюміній (Al (III)), залізо (FE (III)), нікель (Ni (II)) та хром (Cr (III)) були виявлені в розчині під час корозії металевих сплавів.13-16 Незважаючи на докази, що підтверджують вивільнення Cr (VI) з сплаву CoCrMo (молібден), це залишається суперечливим. 16, 17 Продукти корозії переважно складаються з оксидів металів (Cr2O3, CoO, TiO2, Al2O3 тощо) та гідроксидів (Cr (OH) 3, Co (OH) 2 тощо). синовіальне середовище.18 Осадження фосфату кальцію та подальше утворення фосфатів металів (CrPO4, Co3 (PO4) 2 тощо) відбуваються в несиновіальному середовищі ентів. 19 Це може суттєво змінити біологічні та хімічні властивості вільних металевих частинок за межами ефективного суглобового простору.

Продукти зносу металів, отримані з протезів, знайдені в синовіальній рідині та околопротезних тканинах хворих на ендопротезування. 20 Після забою виявлено подальше накопичення в регіонарних лімфатичних вузлах, печінці та селезінці. 21, 22 Оскільки металеві частинки дуже малі (наномасштаб), справжній ступінь розповсюдження ще не відомий. Вільні або фагоцитовані частинки зносу транспортуються всередині лімфатичної системи. 21, 22 Металевий сміття може додатково поширюватися через судинну систему у вигляді іонів або частинок. 23, 24 У професійному біомоніторингу концентрація металів у крові та сечі використовується як біомаркери для оцінки впливу.

Клітинне поглинання та біологічна реакція на металеві сміття

Поглинання наночастинок металів (31 Більші частинки (> 150 нм) може стимулювати фагоцитоз у спеціалізованих клітинах, таких як макрофаги. 32 Потрапивши в організм, металеві частинки можуть викликати цитотоксичність, 33 пошкодження хромосом 34 та окислювальний стрес. 35 Токсичність частинок змінюється шляхом пасивація 14 та розмір частинок. 34 Ці фактори впливають на розчинення металу з поверхні, що може бути причиною біологічної активності. 36

Місцеві реакції тканин

Асептичне розпушення та остеоліз залишаються основною причиною відмови імплантату, незважаючи на повторне впровадження підшипників метал-на-металі як альтернативу артикуляціям метал-на-поліетилені. 1 Вважається, що у пацієнтів з підшипниками металу на поліетилені асептичне розпушення зумовлене реакцією макрофагів на частинки зношеного сміття. Навпаки, частинки підшипників метал-метал мають обмежену здатність активувати макрофаги і можуть викликати остеоліз внаслідок якоїсь імунологічної реакції, що включає гіперчутливість. 55, 56 Характер запалення в околопротезной тканині пухких артикуляцій метал-на-металі суттєво відрізняється від такої у артикуляцій метал-на-поліетилені і характеризується периваскулярною інфільтрацією лімфоцитів та накопиченням плазматичних клітин. 57 Експериментальні дані свідчать про те, що ортопедичні метали викликають імунологічні ефекти, які підтримують клітинну реакцію гіперчутливості. 58

Системна токсикологія

Інформація про токсичність, спричинену металами, базується на обмеженій кількості епідеміологічних та експериментальних досліджень в пробірці і в природних умовах моделі. На жаль, відомостей про системний вплив металу на пацієнтів з ендопротезуванням небагато. В даний час задокументовано такі токсичні реакції:

Кров.

Як A1, так і Cr (VI) можуть спричинити зміни в показниках гемоглобіну та гематокриту, що пов’язано з їх здатністю порушувати споживання клітин заліза. 59, 60 У хворих на нирку ефект порушення кліренсу А1 пов'язаний з розвитком мікроцитарної анемії. 61 Жодного суттєвого впливу Ni (II) не виявлено в природних умовах, хоча в пробірці повідомлялося про окислювальну дію, переважно перекисне окислення ліпідів, у високих концентраціях. 62

Імунна система.

Метали модулюють діяльність імунокомпетентних клітин за допомогою різноманітних імуностимулюючих або імунодепресивних механізмів. Що стосується ортопедичних іонів металів, то ефекти, як правило, включають змінену функцію Т-клітин, В-клітин та макрофагів, модифіковане вивільнення цитокінів, утворення імуногенних сполук та пряму імунотоксичність. Значне зменшення циркулюючих лімфоцитів, зокрема Т-клітин CD8 +, спостерігалося у пацієнтів із артикуляцією метал-на-металі, хоча це не сформувало лінійної кореляції з концентрацією металу в сироватці крові. 63 Однак було виявлено порогове значення 5 ppb у поєднанні Co і Cr, при якому не спостерігалося значного зниження. Повідомлялося про зворотну кореляцію між концентрацією Cr та кількістю циркулюючих CD4 + Т-клітин та CD20 + В-клітин у пацієнтів із артикуляцією металу на поліетилені, тоді як мієлоїдні клітини та CD8 + Т-клітини постійно зменшувались незалежно рівня металів. 64 Ці ефекти не були відтворені у експериментальних тварин, які зазнали впливу розчинів металевих сплавів, хоча популяції лімфоїдів були значно змінені. 65

Печінка.

Гепатоцелюлярний некроз часто виникає у відповідь на дуже високі рівні металу в організмі, як це спостерігається після гострого потрапляння Cr (VI) в організм людини. 66 Портальне запалення та окислювальний стрес спостерігались після впливу А1, 61, хоча патологічних змін у експериментальних тварин не було виявлено. 67

Нирка.

Cr концентрується в епітеліальних клітинах проксимальних ниркових канальців і може погіршити функцію нирок, спричинити канальцевий некроз та спричинити помітні інтерстиціальні зміни у експериментальних тварин та людей. 68, 69 Показники канальцевої дисфункції були виявлені у людей, які зазнали дії Cr (VI) через окупацію. 70 Al, Ni і Co швидко виводяться нирками, отже, токсичність для нирок вимагає значно більших доз.

Дихальна система.

Ефекти впливу Co, Ni та Cr на дихальну систему добре задокументовані 71 через частоту професійного опромінення та включають збільшення частоти астми та запальних станів. Ці ефекти часто спостерігаються у зварників з нержавіючої сталі, які неодноразово зазнають впливу металевих парів, що містять Cr і Ni. 72 Токсичні реакції дихальної системи значною мірою пов'язані з вдиханням і тому їх важко екстраполювати на судинний шлях.

Нервова система.

Декілька неврологічних проявів було пов'язано з інтоксикацією А1 у людей, включаючи втрату пам'яті, посмикування, атаксію та нейрофібрилярну дегенерацію. 61 Розвиток деяких невропатологічних станів, включаючи бічний аміотрофічний склероз, паркінсонічну деменцію, діалізну енцефалопатію та старечі бляшки хвороби Альцгеймера, може бути пов’язане з накопиченням А1 у мозку. 61 А1 зазвичай пов'язаний із змінами, які можуть зменшити провідність нервів, сприяти дегенерації нейронів та збільшити окислювальну шкоду, спричинену Fe. 73 Щодо хвороби Альцгеймера, А1 має значний вплив на утворення та агрегацію асоційованих білків, таких як β-амілоїд, секреція якого збільшена в пробірці від Co (II). 74 Окислювальний стрес може бути значним у розвитку та/або прогресуванні нейродегенеративних розладів, особливо у відповідь на Fe. 75 У мозку експериментальних тварин, які зазнали дії Cr (VI) та V (V), виявлено маркери окисного пошкодження. 76, 77 Значні зміни візуально-просторової здатності та тривалості уваги спостерігались у працівників чоловічої статі із середнім рівнем V у сироватці крові 14,4 ppb внаслідок професійного опромінення. 78

Серце і судинна система.

Накопичення Co в міокарді може спричинити кардіоміопатію, що було особливо очевидним після епізоду кардіоміопатії "тих, хто п'є пиво", під час якого Co використовували як піностабілізуючий засіб у пиві. 79 Змінена релаксація функції лівого шлуночка була очевидною у невеликої серії працівників із виробництва кобальту, які отримували в середньому 0,40 мг Co на рік -1, хоча клінічно значуща серцева дисфункція відсутня. Вважалося, що вміст Ni та V сприяв зміні серцевої функції у експериментальних тварин після того, як вдихання дрібних твердих частинок навколишнього середовища суттєво збільшило смертність від серцево-судинних захворювань. 81

Кістково-м’язова система.

Відкладення А1 у кістці відбувається як наслідок хронічного впливу і пов'язане з остеомаляцією, болем у кістках, патологічними переломами, проксимальною міопатією та відсутністю реакції на терапію вітаміном D3. 82 Ортопедичні частинки металів і розчинні сполуки металів негативно впливають на функцію остеобластів, що, в свою чергу, може впливати на реконструкцію кісток. 83

Ендокринна система.

А1, Cr (II), Co, Ni та V можуть зв’язуватися з клітинними рецепторами естрогену, що може сприяти абераційній сигналізації естрогену. 84 Ni (II), Cr (VI), A1 і Co (II) здатні змінювати вироблення або циркуляцію статевих гормонів на експериментальних моделях, що, як правило, зумовлено прямим впливом на репродуктивні клітини, як у випадку Cr (VI). 85 Co (II) запобігає надходженню йоду до гормону тироксину, інгібуючи фермент тирозинйодиназу, що може спричинити гіпотиреоз. 86 Професійний вплив у невеликій серії датських художників-кераміків не показав жодного впливу на нормальну функцію щитовидної залози, незважаючи на дані, що свідчать про змінений метаболізм щитовидної залози. 87 Відомо, що А1 порушує рівень паратиреоїдного гормону, що може спричиняти А1-індуковані розлади кісток у хворих на діаліз. 82

Зорова та слухова системи.

A1, Co та Ni можуть спричинити важку дистрофію сітківки при високій концентрації у експериментальних тварин. 88, 89 Нещодавно було зареєстровано випадок чоловіка, який мав надзвичайний знос головки стегна CoCrMo та підвищену концентрацію Co у сироватці крові (398 мкг л -1) та спинномозковій рідині (3,2 мкг л -1). 90 Він зазнав втрати зору, погіршення слуху, оніміння ніг та дерматит. 90

Шкіра.

Індуковані металами шкірні реакції можуть включати контактний дерматит, кропив'янку та/або васкуліт. 91 Частота шкірних реакцій та позитивного тестування шкірних пластирів на Co, Ni та Cr у пацієнтів із загальним заміщенням суглобів із стабільними та вільними протезами зростає на 15% та 50% відповідно, вище, ніж серед загальної популяції. 92

Репродуктивна система.

Хронічний вплив Cr (VI) спричиняє численні наслідки, згубні для фертильності на експериментальних моделях тварин. 93, 94 До них відносяться зменшення кількості сперми, деградація епітелію, аномалії сперми, зменшена кількість фолікулів і яйцеклітин, а також збільшена кількість атретичних фолікулів. Велике епідеміологічне дослідження серед робітників з нержавіючої сталі не виявило значного причинно-наслідкового зв'язку між впливом Cr та зниженням якості сперми95, але працівники, що виробляють сульфат хрому, мали значну позитивну кореляцію між частотою морфологічно аномальних сперматозоїдів та рівнями Cr в крові. 96 Встановлено, що вплив Ni (II), V, A1 та Co (II) викликає деякі обмежені репродуктивні токсичні ефекти у самців експериментальних тварин, такі як аномальна гістопатологія та сперматогенез. 97 - 100 Однак, мабуть, явно бракує даних щодо впливу цих металів на самок тварин.

Токсикологія розвитку.

Канцерогенез.

Виявлено підвищену частоту хромосомних аберацій у периферичних лімфоцитах як пацієнтів з ендопротезування, так і зварників. 108, 109 Значення цієї знахідки та її зв’язок із підвищеним ризиком раку залишається невідомим, проте зростає консенсус щодо того, що індуковане металами пошкодження ДНК може призвести до канцерогенезу. Професійний вплив металу, такий як Cr, пов'язаний із підвищеним ризиком розвитку раку. 110 Дослідження в Норвегії на пацієнтах з ТГР виявили невелике, але значне перевищення частоти гемопоетичного, раку передміхурової залози та ендометрія та злоякісної меланоми. 111, 112 Міжнародне агентство з досліджень раку, яке публікує інформацію про ризики хімічних речовин при розвитку раку людини, 113 класифікувало Cr (VI) та Ni (II) як канцерогенні, металеві Ni та розчинні Co як можливі канцерогенні та металеві сполуки Cr, Cr (III) та імплантовані ортопедичні сплави як некласифіковані.

Висновки

Європейське управління з безпеки харчових продуктів та Всесвітня організація охорони здоров’я нещодавно обговорили використання оцінки ризику при оцінці генотоксичних та канцерогенних речовин у харчових продуктах. 114 Дані, отримані від затверджених в пробірці і в природних умовах моделі та епідеміологічні дослідження людини складають основу стандартної оцінки ризику. Аналіз реакції на дозу дозволяє кількісно визначити рівень відсутності несприятливого впливу та низький рівень несприятливого впливу, розрахований на основі експериментальної невизначеності. Це дозволяє класифікувати потенційний ризик для людей залежно від впливу та приймати обґрунтовані рішення щодо управління ризиками разом з іншими міркуваннями, включаючи соціально-економічні та технічні фактори.

Нарешті, вкрай важливо, щоб ми продовжували підтримувати такі ініціативи, як Шведський національний реєстр ендопротезування тазостегнового суглоба та Національний спільний реєстр в Англії та Уельсі, оскільки вони дадуть складну оцінку ризиків на основі пацієнтів та забезпечать можливості для постійного вдосконалення в цій галузі. ортопедії. Переваги ортопедичної хірургії доведені, але ризики теоретичні або невизначені. Тому будь-яке рішення щодо використання ортопедичних сплавів металів, особливо в артикуляціях, не повинно сприйматись легковажно, воно повинно бути продуктом подальших досліджень та ретельного врахування ризику проти вигода.

Таблиця I. Приблизний ваговий відсоток компонентів різних металів, що використовуються в ортопедичних імплантатах. 116 Склади сплавів стандартизовані Американським товариством з випробувань та матеріалів (ASTM, т. 13.01)