Огляд доказів використання статину у пацієнтів із неалкогольною жировою хворобою печінки

Мередіт Сіглер

1 Кафедра фармацевтичної практики, Фармацевтична школа Техаського університету, Центр наук про здоров'я, Даллас, Техас, США

Лі Конгдон

2 Школа фармації Техаського університету, Центр наук про здоров'я, Даллас, Техас, США

Krystal L Edwards

3 Управління з професійних питань, Департамент фармацевтичної практики, Фармацевтична школа, Техаський університет, Центр наук про здоров'я, Даллас, Техас, США

Анотація

Передумови:

Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є типовим ускладненням у пацієнтів з метаболічним синдромом. Роль терапії статинами, спеціально для лікування НАЖХП, залишається невідомою. Метою цього огляду є обговорення результатів останніх статей, що аналізують терапію статинами у пацієнтів з НАЖХП.

Висновки:

Загалом 12 досліджень відповідали критеріям включення. Не було виявлено, що статини збільшують поширеність НАЖХП після того, як враховували змішані змінні. Також було виявлено, що статини корисні для лікування дисліпідемії та поліпшення функції печінки. Гістологічні результати печінки у пацієнтів з НАЖХП були суперечливими. В одному дослідженні було виявлено зменшення частоти гепатоцелюлярної карциноми, пов’язаної із застосуванням статинів.

Висновки:

В цілому терапія статинами є безпечною для використання у пацієнтів з НАЖХП. Кілька досліджень підтвердили використання статинів для лікування дисліпідемії; однак залишається невідомим, чи слід застосовувати статини для спеціального лікування НАЖХП.

Вступ

Як визначено Американською асоціацією з вивчення захворювань печінки, Американським коледжем гастроентерології та Американською гастроентерологічною асоціацією, неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) - це наявність 5% стеатозу печінки за відсутності вторинних причин накопичення жиру, включаючи рясне вживання алкоголю, лікування стеатогенними препаратами та генетичні причини відкладення жиру в печінці. 1 Безалкогольна жирова хвороба печінки гістологічно поділяється на неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), пов’язаний із запаленням, роздуттям гепатоцитів та фіброзом, або неалкогольну жирову хворобу печінки (НАФЛ), яка не пов’язана з ураженням печінки. 1–3 Амінотрансферази сироватки можуть бути підвищеними або в межах верхньої межі норми (ULN). 1 Клінічні наслідки НАЖХП включають прогресування до цирозу, гепатоцелюлярну карциному (ГЦК), печінкову недостатність, що вимагає трансплантації печінки, та підвищений ризик серцево-судинних захворювань (ССЗ). 1 Глобальна поширеність НАЖХП оцінюється в межах від 25% до 33%. 1,4,5 Важливим для США є те, що NASH є єдиним показником для трансплантації печінки, який збільшився з 2001 по 2009 рік, і ця тенденція, як очікується, продовжиться. 6

Спочатку терапія статинами вимагала рутинного моніторингу тестів функції печінки (ЛФТ) і була протипоказана при хронічних захворюваннях печінки через збільшення рівня ЛФТ як ефекту класу. Ознайомившись з наявною літературою, Національна асоціація ліпідів (NLA) опублікувала заяви, в яких зазначається, що підвищення ЛФТ, спричинене статинами, не свідчить про пошкодження печінки і що часте спостереження за ЛФТ навряд чи може виявити пацієнтів, які можуть відчувати ідіосинкратичні реакції на терапію статинами. 13,14

Огляди Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) щодо даних постмаркетингових продажів із використанням системи звітності про несприятливі події також виявили надзвичайно низькі показники пошкодження печінки, пов’язаного зі статинами, при цьому жоден з випадків тяжких пошкоджень не класифікується як з великою ймовірністю пов’язаний із використання статинів. 15 НОА також заявив, що використання терапії статинами при НАЖХП, включаючи НАСГ, є, швидше за все, безпечним; проте терапія статинами як життєздатний варіант лікування НАЖХП потребуватиме подальшого дослідження. 16

Всебічний огляд безпеки та ефективності статинів у 2011 р. У пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки, включаючи хворих на НАЖХП, був проведений Цефосом та Оліном. 17 Переглянуто 12 досліджень, і автори дійшли висновку, що статини безпечні для лікування дисліпідемії у пацієнтів з НАЖХП, включаючи NASH. Не було зроблено висновків щодо гістологічних результатів у пацієнтів із НАЖХП, які отримували статини.

У цьому огляді ми прагнемо представити найновіші дані щодо використання статинів у пацієнтів із НАЖХП. Будуть розглянуті дані, опубліковані з моменту випуску останніх рекомендацій щодо лікування НАЖХП, опублікованих у 2011 р. 1 Вплив статинів на поширеність НАЖХП, концентрації ліпідів та печінкових ферментів у пацієнтів із НАЖХП, фіброзом/НАСГ та HCC результати у пацієнтів з НАЖХП, а також майбутні напрями досліджень щодо використання статинів у пацієнтів із НАЖХП.

Методи

Запити щодо випробувань проводились у PubMed та Ovid/MEDLINE. У різних комбінаціях використовувались такі терміни пошуку: «неалкогольна жирова хвороба печінки», «неалкогольний стеатогепатит», «Інгібітори гідроксиметилглутарил-КоА-редуктази», «Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази», «статини», «аторвастатин», «Церивастатин», «флувастатин», «ловастатин», «мевастатин», «пітавастатин», «правастатин», «розувастатин», «симвастатин», «терапевтичне застосування» та «безпека».

Для включення перевірялась лише література англійською мовою, опублікована після 2011 року. Попередні дослідження були виключені з метою зосередити увагу на даних, опублікованих після випуску останніх рекомендацій NAFLD. 1 Виключення не проводили випробування на людях. Усі бібліографії вибраної літератури були переглянуті для отримання додаткових посилань. Цікаві результати включали наступне: вплив використання статинів на поширеність НАЖХП; біохімічний аналіз; печінкова гістологія, включаючи HCC, результати смертності; та серцево-судинні результати. Пошук літератури завершено 11 жовтня 2017 року; отже, будь-яке випробування, опубліковане після цього часу, не було включено. Усі 3 автори шукали літературу, тоді як перші 2 автори відібрали відповідні статті.

Результати

Із понад 180 статей, отриманих із використанням обраних пошукових термінів, було включено 21 випробування для включення на основі вищезазначених критеріїв пошуку. Більшість вилучених досліджень були відхилені лише на основі назви, оскільки вони не стосувались використання статину у пацієнтів з НАЖХП. З 21 доступного дослідження 3 проводились на нелюдських моделях, а 5 не проводили спеціальної оцінки пацієнтів із НАЖХП. В одному дослідженні розглядалася комбінація урсодезоксихолевої кислоти та аторвастатину без групи порівняння і була виключена, оскільки результати не оцінювали незалежно вплив прийому статинів на результати. Далі подано огляд вибраних 12 статей (див. Таблицю 1 для короткого викладу цих випробувань).

Таблиця 1.

Абревіатури: АЛАТ, аланінамінотрансфераза; AST, аспартатамінотрансфераза; ДІ, довірчий інтервал; GGT, γ-глутамілтрансфераза; HbA1c, гемоглобін A1c; HCC, гепатоцелюлярна карцинома; HDL-C, холестерин ліпопротеїдів високої щільності; hsCRP, високочутливий С-реактивний білок; L/S, співвідношення печінки та селезінки; LDL-C, холестерин ліпопротеїдів низької щільності; НАЖХП, неалкогольна жирова хвороба печінки; NAS, показник активності неалкогольної жирової хвороби печінки; NASH, неалкогольний стеатогепатит; АБО, коефіцієнт шансів; Статин, інгібітор HMG-CoA-редуктази; TNF-α, фактор некрозу пухлини α; УЗД, УЗД.

Вплив статинів на поширеність НАЖХП

В недавньому дослідженні Kargiotis та співавт., 28 пацієнтам із перевіреною біопсією NASH вводили розувастатин, щоб визначити, чи буде вирішення захворювання. Біопсія печінки та УЗД показали розрідження НАСГ у 19 з 20 пацієнтів. Сироватка ALT, AST та GGT нормалізувались до третього місяця лікування (P 29 У дослідженні Lee et al. Оцінювали різні характеристики пацієнтів для визначення ризику HCC у пацієнтів з нециротичним НАЖХП. У період з 1998 по 2012 рік пацієнти з Тайваню Національна база даних досліджень медичного страхування була перевірена на НАЖХП та ГКС. З 18 080 пацієнтів з НАЖХП 10-річна сукупна захворюваність на ГКС становила 2,73%. Статини використовувались у 35% пацієнтів з НАЖХП. Порівняно з пацієнтами, які не терапія статинами, використання статинів асоціювалося зі зниженим ризиком захворюваності на HCC (P = .005). Це дослідження не оцінювало конкретний статин і обмежувалось лише пацієнтами, наявними у страховій базі даних. Однак це одне з перших досліджень що свідчить про потенційний захисний ефект статинів на розвиток HCC. Оскільки пацієнти обмежувались лише пацієнтами з нецирозом, залишається невідомим, чи існує така сама користь у пацієнтів з цирозом.

Обговорення

Інші обмеження, пов’язані з конкретними випробуваннями, включають популяцію пацієнтів, обмежену певними географічними регіонами. Про типи та дози статинів повідомлялося не у всіх дослідженнях, тому залишається невідомим, чи певний статин міг спотворити результати. Найбільшим обмеженням для досліджень де Кейзера, Оні та Нассімбені є потенціал для збентеження за показаннями. У цих популяціях пацієнтів споживачі статинів, як правило, мають більше факторів ризику розвитку НАЖХП, що також частіше спостерігається у загальній популяції споживачів статинів.

Для пацієнтів з НАЖХП з дисліпідемією рекомендації рекомендують статини як частину арсеналу для лікування, оскільки ці пацієнти, як правило, мають атерогенний дисліпідемічний профіль (підвищений вміст тригліцеридів, холестерин ліпопротеїдів низької щільності та підвищений вміст дрібних, щільних частинок LDL-C), поряд із доведеною перевагою статинів для зменшення ризику ССЗ. 1,3,31 Post hoc аналіз, опублікований у 2010 р. Проспективного грецького дослідження аторвастатину та оцінки ішемічної хвороби серця (GREACE), орієнтованого на пацієнтів з ішемічною хворобою серця та аномальними ЛФТ (як передбачається через НАЖХП), які отримували статин або звичайний догляд. 32 Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів, які отримували терапію статинами, порівняно з тими, у кого не було менше серцево-судинних подій (10% проти 30%, коефіцієнт рентгенологічної відповіді 68%; P 1,3,16,31

Окрім позитивних гіполіпідемічних ефектів статинів, плейотропні переваги можуть включати зменшення прогресування запалення печінки та фіброзу через протизапальну, антиапоптотичну, антитромботичну та антиоксидантну дію. 33 Також було показано, що плейотропні ефекти статинів зменшують активовану стресом N-кінцеву кіназу c-Jun (JNK), зменшують печінковий трансформуючий фактор росту β та фактор росту сполучної тканини; посилення пероксисомного β-окислення; підвищують регуляцію експресії ендотеліальної синтази оксиду азоту (NOS) та знижують експресію індукованої NOS; і запобігають активації зірчастих клітин печінки. 33

Під час пошуку в базі даних клінічних випробувань Національного інституту охорони здоров’я США (clinictrials.gov) було виявлено 6 досліджень, що вивчають лікування НАЖХП/НАСГ із застосуванням статинотерапії, причому 5 досліджень зосереджено на аторвастатині. 34–38 У цих випробуваннях аторвастатин порівнюють з активним лікуванням: обетихоловою кислотою, вітаміном Е, 1 -карнітином, метформіном або консультаціями щодо способу життя. Іншим агентом, який зараз вивчається, є пітавастатин, який порівнюють із плацебо. 39 Результати цих досліджень різняться, але всі включають деякі первинні або вторинні неліпідні результати, орієнтовані на печінкові клінічні біохімічні та/або ультразвукові маркери, що допоможе доповнити літературу щодо потенційної безпеки та ефективності статинів при лікуванні НАЖХП.

Загалом, рекомендації цього оновлення щодо використання статинів у пацієнтів із НАЖХП обмежені наявною опублікованою літературою та рекомендаціями. Продемонстровано використання статинів для зниження сурогатних маркерів холестерину для профілактики ССЗ, і одночасне лікування дисліпідемії підтримується настановами. Використання статину для лікування НАЖХП все ще є суперечливим та нестандартним, проте позитивні результати були показані щодо зменшення рівня ЛФТ. Крім того, плейотропні ефекти можуть допомогти забезпечити протизапальну та антиоксидантну дію, але постійні гістологічні дані все ще очікуються. Використання статину, ймовірно, безпечне для пацієнтів з ЛФТ Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE та ін. Діагностика та лікування неалкогольної жирової хвороби печінки: практичні рекомендації Американської асоціації з вивчення захворювань печінки, Американського коледжу гастроентерології та Американської гастроентерологічної асоціації. Гепатологія. 2012 р .; 55: 2005–2023. doi: 10.1002/hep.25762. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]