Нова ера надії при раку легенів

Мелані Паджет Пауерс

Оскільки імунотерапія революціонізує лікування раку легенів, вчені розглядають, як змусити його працювати для більшості постраждалих від цієї хвороби.

ФОТО ВТЕЧЕННЯ PAM GRIFFITH

Дні Пам Гріффіт були наповнені сонцем, гольфом та плануванням поїздок. Вона та її чоловік Ренді грілися у відставці, живучи на полі для гольфу Royal Lakes на ранчо Лейквуд, штат Флорида. Тому, коли настирливий кашель не зникав, вона звинувачувала його в сезонній алергії і намагалася ігнорувати його. Зрештою, вона була занадто зайнята, щоб йти до лікаря: вона грала в гольф три-чотири дні на тиждень з друзями та іншими парами, і вони з Ренді щойно повернулися з однієї зі своїх численних поїздок, свого першого круїзу річкою по Рейну. Річка в Німеччині. "Я не хотів, щоб щось переривало наш спосіб життя, тому я не встигав на це, поки не довелося", - каже Гріффіт, 67 років. "Ми не сидимо в будинку і не сидимо навколо . "

Але після півроку постійного кашлю вона згадала про це свого сімейного лікаря, який направив її до пульмонолога. КТ виявило масу в нижній правій частці правої легені в березні 2013 року. Після операції з видалення частки та пухлини їй поставили діагноз: аденокарцинома з саркоматоїдними клітинами, рідкісне поєднання недрібноклітинного раку легенів (НМРЛ ) характеристики, які в минулому були пов'язані з відносно поганим прогнозом, оскільки ці пухлини стійкі до деяких видів хіміотерапії. Гріффіт розпочав хіміотерапію цисплатином та етопозидом, плюс опромінення, п’ять днів на тиждень протягом семи тижнів.

Лікування не тільки викликало сильну нудоту, яка призвела до зневоднення, але рак почав швидко поширюватися по її тілу. Почали з’являтися видимі ознаки: поразка на потилиці, шишка на лівій лопатці, опуклість на правій стороні шиї. Хіміотерапія не спрацьовувала, тому вони з чоловіком вирішили перейти від місцевого онколога до великого академічного онкологічного центру. Вони звернулись до Скотта Дж. Антонії, завідувача відділення торакальної онкології Центру раку Х. Лі Моффіта та Науково-дослідного інституту в Тампі, штат Флорида.

Під час її першого візиту до Антонії, після КТ, він "повідомив нам новини, які були абсолютно руйнівними", говорить Гріффіт. "Він звернувся до нас і сказав:" Ми більше не можемо сподіватися на те, щоб вас вилікувати ". І це шокувало. Моє тіло просто оніміло. Мій розум мчав, але я не міг рухатися ".

Але Антонія справді запропонувала Гріффітсу промінь надії: клінічне випробування на імунотерапію. У вересні 2013 року Гріффіт взяв участь у фазі 3 випробування CheckMate 057 і почав отримувати препарат Opdivo (рівеньлумаб) кожну другу середу. Подібно до того, як вона змогла побачити, як на її тілі ростуть ракові шишки, вона незабаром змогла спостерігати, як вони зменшуються. Зрештою, жодних ознак раку не було. Вона пробула на Opdivo майже два роки, до серпня 2015 року, коли у неї почали боліти суглоби, що вважалося побічним ефектом препарату. Вона продовжує отримувати КТ кожні три місяці, але рак залишався осторонь. "Рак у мене був смертним вироком, - каже вона, - але зараз це зовсім інша гра в м'яч, тому що люди виживають, а лікарі вчаться, як ми всі йдемо".

НОВА ЕРА

Імунотерапія революціонізує лікування раку легенів, відкриваючи нову еру надій для хворих на хворобу, яка є основною причиною смерті, пов’язаної з раком, як у чоловіків, так і у жінок, щороку вбиваючи більше людей, ніж молочна залоза, простата та товста кишка рак разом узятий. Очікувалось, що у 2015 році буде діагностовано близько 221 000 випадків раку легенів, причому більше 80 відсотків випадків спостерігаються у пацієнтів старше 60 років.

НМРЛ є найпоширенішою формою раку легенів, на яку припадає приблизно 85 відсотків випадків. Інші 15 відсотків становлять дрібні осередки. Існує два основних типи НДКРЛ: плоскоклітинна клітина та найбільш поширена неплоскоклітинна клітина, яка в першу чергу є аденокарциномою.

Дрібноклітинний рак легенів, який, як правило, швидко прогресує, зазвичай лікується хіміотерапією та опроміненням, часто паліативно, причому більшість пацієнтів рецидивують лише за кілька місяців. У царині НМРЛ захворювання 1 та 2 стадії, як правило, можна лікувати спочатку хірургічним шляхом для видалення пухлин, іноді потім хіміотерапією та/або опроміненням. Однак, оскільки рак легенів часто не є симптоматичним до 3 або 4 стадії, більшості людей діагностується на пізніх стадіях, коли операція, як правило, не є можливою, оскільки рак поширився по всьому тілу. У 40 відсотках випадків НМРЛ рак діагностується на 4 стадії; на цій стадії менше половини пацієнтів живуть на рік, і лише 10 відсотків переживають два роки.

Імунотерапія, як правило, застосовується лише на 4 стадії НДКРЛ, і найбільш перспективним на сьогодні є інгібітори контрольних точок. У 2015 році один з таких препаратів, Opdivo, терапія, яка допомогла Гріффіту, став першою імунотерапією, схваленою Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (FDA) для лікування раку легенів. Opdivo схвалений для метастатичного плоскоклітинного або несквомозного НДКРЛ, а також схвалений для лікування меланоми раку шкіри. У NSCLC FDA затвердила другий інгібітор контрольної точки, Keytruda (пембролізумаб), лише для пацієнтів, пухлини яких експресують білок PD-L1. Наразі обидва препарати схвалені лише як терапія другої лінії, яку слід випробувати після припинення дії хіміотерапії.

Хіміотерапія діє, атакуючи будь-які швидко діляться клітини, які включають ракові клітини. Але також можуть впливати на кілька типів нормальних клітин в організмі, які діляться, що призводить до побічних ефектів хіміотерапії, включаючи випадання волосся, діарею та падіння рівня крові, що, в свою чергу, може спричинити підвищену сприйнятливість до інфекцій та кровотеч. Імунотерапія працює по-різному. Він активує імунну систему організму або Т-клітини для боротьби з іноземними загарбниками. Побічні ефекти є м’якими для більшості людей і спричинені імунною системою, яка працює надмірно. "Рак гальмує імунну систему, і [і імунотерапія] може це гальмо звільнити", - говорить Скотт Геттінгер, доцент кафедри медичної онкології в Єльському онкологічному центрі та головний дослідник досліджень Opdivo в Єлі.

Opdivo та Keytruda є препаратами проти PD-1. Вони націлені на один із клітинних шляхів «імунної контрольної точки», відомий як PD-1/PD-L1, який зазвичай зменшує імунну відповідь після боротьби з вірусом або бактеріями, захищаючи людину від надмірного неконтрольованого запалення. Однак деякі види раку можуть викрасти шлях PD-1, задіявши PD-1 на імунних клітинах, щоб інактивувати їх, притупивши протипухлинну імунну атаку. Блокуючи взаємодію PD-1 раком, Opdivo та Keytruda дозволяють протипухлинним імунним клітинам робити те, що вони призначені - атакувати рак. У дослідженні CheckMate 057 пацієнти Opdivo жили в середньому 12,2 місяця порівняно з 9,4 місяцями для пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичний препарат доцетаксел. Крім того, 19 відсотків пацієнтів на Opdivo бачили повну або часткову усадку пухлини, порівняно з 12 відсотками тих, хто отримував доцетаксел. Крім того, відповідь на Opdivo тривала значно довше - медіана тривалості становила 17,2 місяця проти 5,6 місяців при застосуванні доцетакселу - і з набагато менш вираженою токсичністю (10 відсотків проти 54 відсотків). Препарат був схвалений у 2015 році для лікування пацієнтів із запущеним плоскоклітинним НДКРЛ, у яких захворювання прогресувало, незважаючи на хіміотерапію на основі платини; пізніше того ж року затвердження було розширено, включивши пацієнтів з неквамозним НДКРЛ.

FDA надала прискорене схвалення Keytruda у жовтні 2015 року, після того як він продемонстрував ефективність у підгрупі з 73 пацієнтів з пухлинами, які продемонстрували високу експресію PD-L1. Пухлини зменшились у 45 відсотків пацієнтів, причому половина відповідей тривала щонайменше 12,5 місяців. Препарат схвалений для лікування пацієнтів, у яких пухлини експресують PD-L1 і прогресували на або після хіміотерапії, що містить платину, або у тих, хто має мутації EGFR або транслокації ALK, після відповідної цільової терапії.

Невеликий прогрес досягається і в тестуванні імунотерапії при дрібноклітинному раку легенів (SCLC). В одному дослідженні 2015 року пацієнти з PD-L1-позитивним SCLC переносили Кейтруду добре, а частота відповіді - усі часткові відповіді - становила 35 відсотків.

Незважаючи на ці результати, блокатори PD-1 працюють лише приблизно у 20 відсотків пацієнтів з НДКРЛ. Вони, як правило, ефективніші у пацієнтів, які демонструють надмірну експресію PD-L1. Парадоксально, але деякі пацієнти, у яких пухлини не виявляють експресії PD-L1, також добре справляються з імунотерапією. PD-L1 не завжди передбачає результати, і онкологам потрібно набагато більше дізнатись про те, як це працює.

"Експресія PD-L1 також відрізняється великою мінливістю, залежно від того, де була взята проба", - каже Раті Піллай, доцент кафедри гематології та медичної онкології Інституту раку Вінша при університеті Еморі. «Між різними ділянками захворювання може існувати варіабельність, незалежно від того, чи мають вони експресію PD-L1, і є повідомлення, що навіть у межах однієї пухлини, залежно від площі пухлини, яка піддається біопсії, може бути мінливість . Тож це не ідеальний біомаркер, який чітко говорить нам, що саме відбувається з раком пацієнта та реакцією його імунної системи на цей рак ".

Однак успіх Opdivo та Keytruda відкриває двері для клінічних випробувань імунотерапії, оскільки дослідники вивчають нові можливості лікування з усіх боків: чи працює комбінація двох імунотерапій краще, ніж одна? Чи працює імунотерапія з певними мутаціями чи конкретними біомаркерами? Чи працює це краще до або одночасно з хіміотерапією, а не як варіант другого ряду? Чи настільки він ефективний у тих, хто ніколи не палить, як у курців? Багато випробувань вивчають ці питання.

Нарешті, дослідники тестують терапію химерними антигенними рецепторами (CAR) Т-клітин у хворих на рак легенів у фазах 2 досліджень. Ця стратегія передбачає взяття Т-клітин у пацієнта, генетичну інженерію в лабораторії, щоб вони були краще підготовлені до боротьби з раком легенів, а потім введення їх назад у пацієнта.

"Багато з нас вважають, що інгібітори осі PD-1 стануть основою терапії першого ряду для запущеного раку легенів, як окремо, так і в поєднанні з іншими методами лікування", - говорить Геттінгер. Навіть якщо спочатку сигналізація PD-L1 неактивна, реакція пухлини на інші стандартні методи лікування, такі як хіміотерапія або опромінення, може призвести до експресії PD-L1 (спрямованої на) захист пухлини від подальшого нападу ».

ПОБИВАННЯ ШАНХІВ

У невеликого відсотка пацієнтів імунотерапія працює надзвичайно добре. Онкологи намагаються визначити, що робить ці випадки унікальними.

ФОТО КАЙЛА СТІВЕНСОНА

Шарон Лонг приймає Opdivo з жовтня 2014 року і не планує відмовлятися від препарату. У неї було діагностовано аденокарциному в лютому 2014 року після того, як вона сильно задихалася після 12-годинної зміни в якості лікарні в лікарні. “Я насправді був наркотизований, коли мені сказали. Це дуже допомогло », - каже Лонг, 55 років, з Нью-Хейвена, штат Індіана, якій перед екстреною процедурою призначили Атіван (лоразепам) для зливу великої кількості рідини навколо серця; препарат також розслабив її, коли їй поставили діагноз раку. "Я думаю, що це вдарило сильніше, коли я звернувся до лікаря, і він сказав" ні операції, ні опромінення ", тому що 4 стадія - лише хіміотерапія".

Після того, як комбінація хіміотерапії карбоплатином та пеметрекседом не вдалася, Лонг приєдналася до дослідження Opdivo, CheckMate 153, і її пухлини - занадто численні для підрахунку - почали зменшуватися. Зараз у неї є лише невелика пухлина в правій легені, вузол на щитовидній залозі та невелика пухлина на лівій наднирковій залозі, які стабільні приблизно протягом року. "Я вражений, що пройшов це два з половиною роки", - каже Лонг. "У мене є новий онук, і моєму першому виповнилося 3 роки. Ми переїхали, і зараз у мене є будинок, коли я сиджу, розслабившись. Я в справді щасливому місці".

На жаль, багато пацієнтів їдуть не так добре, як Лонг.

"Меншість з тих, хто відповів, довго виживали, і поки що ми не знаємо, чому", - говорить Чандра Белані, директор трансляційних та клінічних досліджень Інституту раку Херші, штат Пенсільванія. "Коефіцієнт довготривалої виживаності буде найкращим параметром для порівняння різних агентів та перевірки цих прогностичних біомаркерів".

Інша проблема полягає в тому, що у деяких пацієнтів виникає резистентність до препарату, але онкологи сподіваються, що комбінована терапія знизить ризик резистентності, одночасно борючись із раком за допомогою різних механізмів, говорить Яніс Бумбер, доцент кафедри внутрішніх хвороб відділення гематології/Онкологія, в Медичній школі університету Нью-Мексико. Крім того, комбінація може допомогти підвищити ефективність у пацієнтів, які мають PD-L1-негатив, які, як правило, не справляються з інгібіторами PD-L1 так само довго або довго, як у пацієнтів, які мають PD-L1-позитив,.

Побічні ефекти теж можуть заважати успіху імунотерапії. Для більшості пацієнтів побічні ефекти імунотерапії набагато менш важкі, ніж ті, що викликані хіміотерапією, потенційно включаючи втому, дисфункцію щитовидної залози, біль у опорно-руховому апараті, кашель, запор та втрату апетиту. Більшість з цих побічних ефектів є легкими і ними можна ефективно управляти за допомогою ліків, каже Бумбер.

«Цей препарат мені не нудив; Я не втратив волосся, нічого з цього, - каже Гріффіт. Після кожного лікування червона висипка з’являється на верхівці ніг, але зникає через кілька днів. Але після одного року на Opdivo у неї почалися запалення та біль у суглобах, і вона перестала приймати препарат майже на дворічному рівні. Вона звертається до спеціаліста з артриту для лікування запалення суглобів, відомого потенційного побічного ефекту Opdivo. Невідомо, чи згодом запалення вщухне.

Інші важкі побічні ефекти, такі як запалення в легенях або товстій кишці, також можуть змусити пацієнтів припинити прийом імунотерапії. Зрештою, вчені сподіваються залучити більше хворих на рак легенів серед тих, хто може отримати вигоду від імунотерапії.

"Ідея полягає в тому (що), якщо ми можемо перевести рак легенів у хронічний стан, ми можемо тримати пацієнтів на цих ліках довгий час і змусити їх жити довше", - говорить Бумбер. “Це лише початок нової ери. Існує прогноз, що через 10 років імунотерапія становитиме понад 50 відсотків усіх онкологічних препаратів. Це революція в онкології ".

Opdivo та Keytruda - це лише вершина айсберга, додає Геттінгер. «Ранній успіх з інгібіторами контрольної точки PD-1 дав змогу лише поглянути на потенціал імунної системи атакувати та контролювати рак. Ми вступили в нову еру лікування онкологічних захворювань, в якій власна імунна система пацієнта буде все частіше використовуватись для лікування раку, що призведе до довготривалого виживання при хорошій якості життя ".