Нейрони TRH та гормон щитовидної залози координують реакцію гіпоталамуса на холод

Кафедра ендокринології та обміну речовин, Амстердам UMC

Амстердамський університет, Мейбергдріф 9

NL – 1105AZ Амстердам (Нідерланди)

Статті, пов’язані з "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Електронна пошта

Анотація

Автор (и). Опубліковано S. Karger AG, Базель

Вступ

Вплив холодного впливу на вісь HPT

Вплив TH на адаптивний термогенез та збереження тепла

Гомеотермічні тварини розробили точні термогенні механізми для підтримання стабільної температури тіла в умовах загалом більш холодних середовищ існування, включаючи фізіологічні та поведінкові реакції для генерування або збереження тепла. TH впливає як на обов’язковий термогенез, так і на мимовільний термогенний процес, зумовлений базальною метаболічною активністю, і адаптивний термогенез, що стосується додаткового виробництва тепла, коли обов’язковий термогенез недостатній. Як головний регулятор енергетичного обміну, ТГ бере участь у всіх вищезазначених механізмах захисту від холоду. ТГ збільшує обов’язковий термогенез, посилюючи базальний рівень метаболізму, а також необхідний для адаптивного термогенезу в термогенних органах, включаючи НДТ (хоча цього недостатньо само по собі), ВАТ та скелетних м’язах [22].

Основним органом адаптивного термогенезу у гризунів є BAT, спеціалізована жирова тканина, здатна виробляти тепло [23]. Значний вплив ТГ безпосередньо на термогенез НДТ був широко продемонстрований [для огляду див. 22,24]. Піонерські дослідження Сільви та Ларсена [25] вперше показали, що симпатична активація БАТ при холодному впливі збільшує активність D2 в БАТ, що призводить до збільшення місцевих концентрацій Т3 незалежно від циркулюючого ТГ [10, 26, 27]. Відповідно до цього, у нокаутованих мишей D2 спостерігається порушення термогенезу BAT та переохолодження при впливі холоду [26, 28]. Синергічно з адренергічною сигналізацією, підвищений Т3 ще більше прискорює індукцію транскрипції генів, необхідних для ліпогенезу, мітохондріального біогенезу та термогенезу, включаючи роз’єднання білка 1 (Ucp1) [27, 29]. UCP1 - це білок, експресований в НДТ, який збільшує витік протонів під час транспортування електронів, переносячи тим самим окислення енергії від виробництва АТФ до виділення тепла [30]. Хоча Т3 збільшується Ucp1 експресія через TRβ, обидва типи TR необхідні для повної програми термогенезу BAT [31]. Крім того, недавнє дослідження показало, що адипоцитарний білок, що зв’язує жирні кислоти (A-FABP), бере участь у термогенезі НДТ, викликаному холодом та ТН [32].

Подібно до регуляції термогенезу BAT та WAT, TH є критичним для оптимальної термогенної реакції скелетних м’язів. Виробництво тепла вище у скелетних м’язів еутиреоїдної залози порівняно з м’язами гіпотиреозу. Індуковане Т3 вироблення UCP3, який є ізоформою роз’єднуючого білка, що в основному експресується в скелетних м’язах, пов’язане із збільшенням витрат енергії в скелетних м’язах [40]. Проте лікування Т3 збільшило швидкість метаболізму у спокої в Ucp3 нокаутовані миші, аналогічно мишам дикого типу, припускаючи, що додаткові шляхи, включаючи механізм розчеплення саркоплазматичної сітки Ca 2+ -ATPase (SERCA1) [41], можуть брати участь у термогенезі скелетних м'язів, індукованому TH [42].

Холод також спричиняє зниження швидкості теплообміну між шкірою та навколишнім середовищем, зменшуючи шкірний кровотік через шкірну вазоконстрикцію [43]. Вплив вазомоції на терморегуляцію під час холоду помітний, а також жорстко регулюється ТГ. Миші з гетерозиготною мутацією TRα виявляли порушення звуження судин хвоста, що призводило до зниження нічної температури тіла, незважаючи на компенсаторну гіперактивність НДТ. Ця дефектна тепловіддача хвоста була відновлена після обробки Т3, що вказує на ключову роль ТГ у збереженні тепла за допомогою звуження хвоста [44]. Схематичне зображення терморегуляції, регульованої TH, показано на малюнку 1.

Рис. 1.

Комбінована центральна та системна регуляція термогенезу ТРГ та гормоном щитовидної залози. AHA, передня область гіпоталамуса; ВНС, вегетативна нервова система; NE, норадреналін; AR, адренергічний рецептор; GC-1, агоніст рецепторів гормонів щитовидної залози.

Вплив TRH на термогенез НДТ

Гіпоталамічний TRH контролює термогенез BAT

Системне адміністрування TRH активує НДТ у людей

На участь TRH у реакції на холод свідчить також той факт, що миші-нокаутери TRH демонстрували непереносимість холоду, що неможливо було виправити за допомогою добавок TH [9, 36, 53]. Нещодавнє дослідження Heinen та співавт. [18] оцінив вплив внутрішньовенної болюсної ін'єкції TRH на термогенез BAT у людей у рандомізованому контрольованому дослідженні із використанням 18 F-FDG PET. Вони показали, що у деяких, але не у всіх здорових добровольців, які були піддані помірному застуді, спостерігалося чітке збільшення поглинання 18 F-FDG в НДТ після введення TRH порівняно з плацебо. Це збільшення поглинання 18 F-FDG не було паралельним будь-яким змінам у плазмі TH. Точний механізм активації BAT, викликаний системним TRH, досі невідомий; проте дані досліджень на тваринах свідчать про центральний ефект TRH, що діє через гіпоталамус [45, 46].

Системні ефекти внутрішньогіпоталамічної TH

Система терморегуляції у ссавців здійснює координацію різних фізіологічних реакцій при впливі холоду, включаючи мобілізацію енергії та виробництво та збереження тепла. Хоча TH мають значний вплив на енергетичний метаболізм і терморегуляцію, безпосередньо впливаючи на периферичні органи, такі як жирова тканина та м'язи, все більше досліджень продемонстрували нервові ефекти TH, що діють у гіпоталамусі. Гіпоталамус містить ряд ядер, що містять анатомічно та функціонально скупчені нейрони, які сприймають та інтегрують метаболічну інформацію з організму. Деякі з цих ядер проектуються на гіпоталамічні доавтономні рухові нейрони, забезпечуючи швидку реакцію через автономний відтік до периферичних органів [54]. ТГ-рецептори, транспортери та дейодинази широко експресуються в гіпоталамусі, забезпечуючи субстрат для ТГ для регулювання енергетичного обміну за допомогою внутрішньогіпоталамічних ефектів [55-57].

Т3 у PVN контролює метаболізм глюкози

T3 у VMH Controls BAT Thermogenesis та Lipogenesis печінки

T3 в передній гіпоталамічній зоні контролює серцево-судинну функцію

T3 в ARC Controls Feeding

Тиреотоксикоз спричинив збільшення споживання їжі, що супроводжується підвищенням рівня мРНК Y нейропептиду гіпоталамусу та зниженням експресії мРНК гіпоталамусу проопіомеланокортину (POMC) [72]. Миші, у яких відсутній Т3-інактивуючий фермент D3, мабуть, призводить до підвищення рівня гіпоталамусу Т3, виявляли підвищений нейропептид Y та зниження експресії гена POMC [68]. Відповідно, пряме введення Т3 в АРК призвело до посиленого годування, механізму, що передбачає посилення регуляції сигнального шляху рапаміцину (mTOR) гіпоталамічної ссавця [73]. Цікаво, що орексигенні ефекти, викликані TH, були пов’язані з термогенними шляхами в гіпоталамусі. Інші дослідження показали, що голодування підвищувало активність гіпоталамусу D2 і, отже, місцеве вироблення Т3. Підвищений рівень Т3 в ARC, як видається, прискорює UCP2-залежне роз'єднання мітохондрій у нейропептидних нейронах Y/AgRP, що призводить до подальшого зворотного годування після позбавлення їжі [74]. Спостереження, що TH регулює експресію POMC в ARC, може бути актуальним для індукованого холодом термогенезу BAT, оскільки недавнє дослідження показало, що вплив холодом викликає аутофагію в нейронах POMC гіпоталамусу, що необхідно для активації ліпофагії в BAT і печінці через симпатичну мережу, що сприяє індукований холодом термогенез [75].

Гострий та хронічний ефекти внутрішньогіпоталамічного Т3

Рис.2.

Короткий зміст повідомлених диференціальних ефектів введення гострого та хронічного внутрішньогіпоталамічного Т3 на енергетичний обмін. REM, швидкий рух очей. З дозволу Чжан та ін. [11].

Висновки

Протягом багатьох десятиліть TH, як відомо, критично бере участь у ключових метаболічних процесах, включаючи витрати енергії та збереження тепла у відповідь на холод. TH регулює як обов’язковий термогенез, збільшуючи базальний рівень метаболізму, так і адаптивний термогенез, орієнтуючись на НДТ, WAT, скелетні м’язи та кровотік шкіри. TH також регулює вироблення печінкової глюкози, серцеву функцію та годування, що є ключовими метаболічними реакціями при захисті від холоду. Останні та переконливі дані показали, що деякі з цих ефектів ТГ частково опосередковуються через гіпоталамус через вегетативну нервову систему. На додаток до TH, гіпоталамусовий TRH також є важливим регулятором метаболізму глюкози в печінці, термогенезу BAT та інших аспектів захисту від холоду. Однак диференціальні метаболічні ефекти, що спостерігаються залежно від обраної моделі тварини, часових рамок експериментів та способу введення TH, викликають нас до подальшого вивчення центральних механізмів, що беруть участь у цих нервових ефектах TH.

Заява про розкриття інформації

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.