Може метформін скасувати збільшення ваги, викликане нейролептиками?

Сара-Енн Шуман

Кафедра сімейної медицини Чиказького університету,

Бернард Евігман

Кафедра сімейної медицини Чиказького університету,

Переконливі дані свідчать, що метформін як окремо, так і в поєднанні зі зміною способу життя перевершує зміну способу життя самостійно або плацебо

Зміна практики

Рекомендуйте 250 мг метформіну 3 рази на день разом із модифікацією способу життя, щоб сприяти зниженню ваги та зменшенню резистентності до інсуліну у пацієнтів, які отримують більше 10% своєї маси тіла перед лікуванням антипсихотичними препаратами.

Сила рекомендації

B: На основі одного, добре розробленого, рандомізованого контрольованого дослідження.

Wu R-R, Zhao J-P, Jin H та ін. Втручання у спосіб життя та метформін для лікування набору ваги, спричиненого антипсихотиками: рандомізоване контрольоване дослідження. ДЖАМА. 2008; 299: 185-193. 1

ІЛЮСТРАЦІЙНА СПРАВА

Чи можете ви щось зробити для цього пацієнта? До вас приходить 25-річний чоловік із нещодавно діагностованою шизофренією та базовою вагою 175 фунтів, оскільки він набрав 18 фунтів за перші 6 місяців після початку прийому оланзапіну.

Стурбований тим, що його мати хворіє на діабет, він запитує, чи можете ви допомогти йому схуднути безпечно. Ви робите свою звичайну рекомендацію, щоб він збільшив свою щоденну фізичну активність (включаючи покупку крокоміра, встановлення щоденних крокових цілей та ведення журналу) 2 і зменшення загального споживання калорій, але ви знаєте, що шанси на успіх не великі. А як щодо ліків для схуднення? Можливо, це покращить шанси?

Метформін може покращити шанси. Це дослідження дає нам додатковий інструмент для лікування збільшення ваги, спричиненого антипсихотиками. Це корисна інформація, оскільки більшість (або нетипових) антипсихотичних препаратів другого покоління спричиняють збільшення ваги. Збільшення ваги може призвести до зменшення прихильності до лікування і, отже, збільшення ризику розвитку психотичних рецидивів на додаток до підвищеного ризику діабету та серцево-судинних захворювань, пов’язаних із збільшенням ваги.

Антипсихотики демонструють мінливість у збільшенні ваги та ризику діабету, який вони викликають ( ТАБЛИЦЯ 1 ). Оланзапін і клозапін безумовно збільшують ризик розвитку діабету. Зв'язок діабету з рисперидоном та кветіапіном невизначена, і ранній досвід застосування аріпіпразолу та зипразидону не вказує на підвищений ризик діабету. 3, 4

ТАБЛИЦЯ 1

Ризик набору ваги та діабету при застосуванні атипових антипсихотичних препаратів 3, 4

ЛІКУВАННЯ (ТОРГІВЛЯ)	РИЗИК ЗНАЧЕНОГО НАБІГУ	РИЗИК ДІАБЕТУ
Клозапін (Clozaril)	+++	+
Оланзапін (Zyprexa)	+++	+
Кветіапін (сероквель)	++	? (суперечливі результати)
Рісперидон (Risperdal)	++	?
Зіпразидон (Геодон)	+/ -	-
Аріпіпразол (Абіліфі)	+/ -	-

Поширеність ожиріння та діабету серед людей із шизофренією та афективними розладами в 1,5-2 рази вища, ніж серед загальної популяції. Ця різниця, ймовірно, пов’язана з поєднанням сидячої поведінки та використання антипсихотиків другого покоління. Ожиріння та діабет є факторами ризику серцево-судинних захворювань, і відносний ризик смертності від серцево-судинних захворювань значно вищий серед людей з психічними розладами, ніж серед загальної популяції. 3 Понад дві третини хворих на шизофренію помирають від ішемічної хвороби серця порівняно з приблизно 50% загальної популяції. 4

Відсутність доказів щодо препаратів для схуднення

Останнє керівництво на цю тему не рекомендує ніяких ліків, посилаючись на відсутність доказів. У своїй консенсусній заяві 2003 року комісія, що представляє Американську асоціацію діабету, Американську психіатричну асоціацію, Американську асоціацію клінічних ендокринологів та Північноамериканську асоціацію з вивчення ожиріння 3, рекомендує:

Те, що пацієнти, які приймають антипсихотики другого покоління, мають наступні оцінки на початковому рівні та через рівні проміжки часу: вага, зріст, обхват талії, артеріальний тиск, глюкоза в плазмі натще і ліпіди натще.

Забезпечення консультування з питань харчування та фізичних вправ для всіх пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням на початковому рівні.

Початок лікування одним з антипсихотиків другого покоління з меншим ризиком набору ваги для пацієнтів із високим ризиком діабету (тобто сімейної історії) та для пацієнтів, які набирають 5% або більше своєї початкової ваги або розвиваються погіршення гіперглікемії або дисліпідемії під час лікування.

Це керівництво не рекомендує метформін для зменшення збільшення ваги.

Огляд Кокрана 2007 року втручання для зменшення набору ваги у пацієнтів із шизофренією включало 23 рандомізовані контрольовані дослідження різноманітних втручань для схуднення, включаючи когнітивні/поведінкові втручання та різноманітні ліки, включаючи сибутрамін, орлістат, флуоксетин, топірамат та метформін. Автори висвітлили обмежену кількість короткотривалих досліджень з малим обсягом вибірки та дійшли висновку, що доказів недостатньо для використання фармакологічних втручань для запобігання або лікування збільшення ваги. 5

РЕЗЮМЕ ДОСЛІДЖЕННЯ: Зміни у способі життя та порівняння метформіну

Це рандомізоване контрольоване дослідження проводилось у Китаї та включало 128 дорослих у віці від 18 до 45 років з першим психотичним епізодом шизофренії. Усі пацієнти повинні були набрати більше 10% своєї маси тіла перед попередньою обробкою протягом першого року лікування антипсихотичними препаратами (клозапін, оланзапін, рисперидон або сульпірид [не схвалено для використання в США]). Всі учасники дослідження повинні були знаходитись під опікою дорослого вихователя, який контролював і фіксував споживання їжі, фізичні вправи та прийом ліків. Були виключені пацієнти з діабетом, серцево-судинними захворюваннями, дисфункцією печінки або нирок, зловживанням психоактивними речовинами або психіатричними діагнозами, крім шизофренії.

Пацієнтів рандомізували в 1 з 4 груп протягом 12 тижнів дослідження:

Метформін окремо, 250 мг 3 рази на день

Втручання у спосіб життя плюс метформін

Втручання у спосіб життя плюс плацебо

ШВИДКИЙ ТРЕК

Понад дві третини хворих на шизофренію помирають від ішемічної хвороби серця

Втручання у спосіб життя включав 3 компоненти: (1) освіта: щомісячні програми з питань харчування та фізичної активності; (2) дієта: дієта кроку 2 Американської асоціації серця (15% білка, щонайменше 15 г клітковини на 1000 ккал); та (3) фізичні вправи: 1 тиждень занять із фізіологом з фізичних вправ з подальшою індивідуальною програмою вправ на дому.

Первинні результати включали зміни у вазі, індексі маси тіла (ІМТ), окружності талії та глюкози натще ( ТАБЛИЦЯ 2 ). Десять із 128 рандомізованих пацієнтів або припинили дослідження, або були втрачені для подальшого спостереження, але всі 128 пацієнтів були включені в аналіз.

ТАБЛИЦЯ 2

Середня різниця між вихідним та кінцевим значенням (тиждень 12) результатів лікування

(95% довірчі інтервали) 1

ЖИТТЯ + МЕТФОРМІН	МЕТФОРМІН	Стиль життя	PLACEBO
Вага, кг	-4,7 (від -5,7 до -3,4)	-3,2 (від -3,9 до -2,5)	-1,4 (від -2,0 до -0,7)	3,1 (2,4-3,8)
ІМТ, кг/м 2	-1,8 (від 2,3 до -1,3)	-1,2 (від -1,5 до -0,9)	-0,5 (від -0,8 до -0,3)	1,2 (від 0,9 до 1,5)
Окружність талії, см	-2,0 (від 2,4 до -1,5)	-1,3 (від -1,5 до -1,1)	0,1 (-0,5-0,7)	2,2 (від 1,7 до 2,8)
Глюкоза натще, мг/дл	-7,2 (від -10,8 до -5,4)	-10,8 (від -16,2 до -7,2)	-7,2 (-9,0 до -3,6)	1,8 (-1,8-3,6)

Найкращий результат: зміни способу життя плюс метформін

Порівняно з вихідним показником, вага зменшилась на 7,3% у групі способу життя та метформіну, на 4,9% у групі, яка отримувала лише метформін, і на 2,2% у групі, яка брала лише спосіб життя; у групі плацебо вага збільшився на 4,8%.

Учасники всіх 3 груп втручання також продемонстрували значне зниження середнього рівня глюкози натще, рівня інсуліну та індексу резистентності до інсуліну (IRI). У групі плацебо рівень інсуліну та ІРІ зросли.

Немає значних відмінностей у побічних ефектах були відзначені серед 4 груп лікування. 1

ЩО НОВОГО: Переконливі докази

Це перше рандомізоване контрольоване дослідження, яке переконливо показало, що метформін самостійно або в поєднанні зі зміною способу життя перевершує зміни способу життя окремо або плацебо для зменшення збільшення ваги та інших несприятливих метаболічних результатів, викликаних антипсихотиками другого покоління.

Інтенсивні втручання в спосіб життя

Попередні дослідження показали, що інтенсивні втручання у спосіб життя можуть допомогти зменшити збільшення ваги, пов’язане з нейролептиками. Тримісячне рандомізоване контрольоване дослідження порівняло раннє поведінкове втручання (дієтичне консультування, програма фізичних вправ та поведінкова терапія) із рутинною допомогою у 61 пацієнта з психозом першого епізоду, які приймали рисперидон, оланзапін або галоперидол; У 6 значно менших пацієнтів, призначених для поведінкового втручання, збільшена початкова маса тіла перевищувала 7%: 39% у групі поведінкового втручання проти 79% у групі рутинної допомоги (P 1, жодне з цих минулих досліджень не було розроблено для порівняння поєднання метформін та втручання у спосіб життя лише за допомогою метформіну, лише втручання у спосіб життя або лише плацебо.

ШВИДКИЙ ТРЕК

Перш ніж додавати метформін для схуднення, зв’яжіться з психіатром та обговоріть інші варіанти антипсихотичних препаратів

Клейн та співавтори провели рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження метформіну у 39 дітей віком від 10 до 17 років, вага яких збільшився більш ніж на 10% при атиповій антипсихотичній терапії. 7 Діти, які отримували плацебо, набрали в середньому 4 кг і збільшили середній ІМТ на 1,12 кг/м 2 протягом 16 тижнів лікування, тоді як діти в групі метформіну не набирали вагу і знижували середній ІМТ на 0,43 кг/м 2 .

Баптіста та ін. Рандомізували 40 пацієнтів із шизофренією, які переходили із звичайних антипсихотиків на оланзапін, або на метформін (850-1750 мг/добу), або на плацебо. Обидві групи набрали однакову кількість ваги після 14-тижневого дослідження (5,5 проти 6,3 кг, метформін проти плацебо). У трьох пацієнтів, які починали з високим вмістом глюкози натще, спостерігалося зниження рівня прийому метформіну, а у 3 пацієнтів, які отримували плацебо, під час дослідження підвищився рівень глюкози натще. 8

В іншому рандомізованому контрольованому дослідженні метформіну проти плацебо у 80 пацієнтів, які приймали оланзапін принаймні 4 місяці, Baptista та співавт. Виявили лише незначну незначну різницю у втраті ваги після 12 тижнів лікування (група метформіну втратила 1,4 кг, група плацебо втрачено 0,18 кг, Р =, 09). Вони повідомили, що обидві групи були сильно мотивовані схуднути і дотримувались рекомендацій щодо здорового способу життя. 9

Адекватне дослідження

Випробування 1, висвітлене в цій PURL, мало адекватний обсяг вибірки для порівняння метформіну та втручання у спосіб життя як з лікуванням самостійно, так і з плацебо. Він показав клінічно важливий ефект метформіну як сам по собі, так і в поєднанні із втручанням у спосіб життя.

КАВЕАТИ: Подумайте про заміну наркотиків

Перш ніж додавати метформін для зменшення ваги, лікарі первинної ланки повинні зв’язатися з психіатром пацієнта, щоб обговорити можливість заміни антипсихотичних препаратів. Перехід від ліків з більш високим ризиком набору ваги, таких як оланзапін, до препаратів з меншим ризиком, таких як арипіпразол або зипразидон, може призвести до значної втрати ваги. 10

Для деяких це не варіант

Однак деякі пацієнти, особливо ті, хто приймає клозапін, можливо, вже без успіху пробували кілька антипсихотичних засобів, і перехід для них не є варіантом.

ШВИДКИЙ ТРЕК

Порадьте пацієнтів, що можливі побічні ефекти метформіну з боку шлунково-кишкового тракту, як правило, зменшуються або зникають з часом

Призначення метформіну

Протипоказання

Метформін не слід призначати пацієнтам із концентрацією креатиніну в сироватці крові більше 1,5 мг/дл або пацієнтам з нестабільною серцевою недостатністю через ризик розвитку лактоацидозу.

Дозування

Доза метформіну, використана в цьому дослідженні, становила 250 мг 3 рази на день. В інших цитованих дослідженнях використовували більш високі дози, що коливались від 850 до 2550 мг на день. Ми рекомендуємо починати з меншої дози та збільшувати дозу за необхідності для досягнення терапевтичного ефекту.

Тривалість лікування

Це дослідження тривало лише 12 тижнів і не дає нам свідчень про тривале утримання, тому рішення про продовження потрібно буде індивідуалізувати на основі клінічного судження. Якщо пацієнт втрачає вагу, ми вважаємо, що або продовження метформіну, або проба його пацієнта (і перезапуск, якщо пацієнт набере вагу), обоє були б розумними стратегіями.

Чи застосоване це дослідження в США?

Це дослідження було проведено в Китаї, що порушує питання узагальнення. Ми не можемо придумати жодної біологічної причини, чому ці результати можуть не стосуватися популяції пацієнтів у США.

ВИКЛИКИ ВПРОВАДЖЕННЯ: Дотримання

Ці учасники дослідження перебували під опікою дорослого вихователя, який контролював і реєстрував споживання їжі та ліків та рівень фізичних вправ. Втручання у спосіб життя було ретельним та структурованим, і така програма часто не доступна для наших пацієнтів. Як наслідок, ми можемо не отримати таких результатів, як у цьому дослідженні. Однак навіть сама група, що отримувала метформін, показала поліпшення, і якщо наші пацієнти можуть надійно приймати антипсихотик другого покоління, вони також повинні мати можливість надійно приймати метформін.

Опір пацієнта

Деякі пацієнти можуть протистояти прийому додаткових ліків для лікування побічних ефектів своїх антипсихотичних препаратів. Витратити час, щоб проінформувати їх про підвищений ризик діабету та серцево-судинних захворювань, пов’язаних із збільшенням ваги, може допомогти переконати їх у цьому. Попередити їх про можливі шлунково-кишкові шкідливі ефекти метформіну, які з часом зменшуються або зникають.

ШВИДКИЙ ТРЕК

Якщо пацієнти можуть надійно приймати свої антипсихотичні засоби, вони повинні мати можливість надійно приймати метформін

Система нагляду PURLs частково підтримується грантовим номером UL1RR024999 від Національного центру дослідницьких ресурсів, нагородою за клінічну трансляційну науку Чиказького університету. Вміст несе відповідальність виключно авторів і не обов'язково відображає офіційні погляди Національного центру дослідницьких ресурсів або Національних інститутів охорони здоров'я.

Методика PURLs Це дослідження було відібрано та оцінено за допомогою Пріоритетних оновлень FPIN із методології системи спостереження дослідницької літератури (PURL). Критерії та результати, що призвели до вибору цього дослідження як PURL, можна отримати на веб-сайті www.jfponline.com/purls.

Інформація про учасника

Сара-Енн Шуман, кафедра сімейної медицини, Чиказький університет,

Бернард Евігман, кафедра сімейної медицини, Чиказький університет,