Думати далі Opisthorchis viverrini щодо ризику розвитку холангіокарциноми у нижньому регіоні Меконгу: систематичний огляд та мета-аналіз

Анотація

Передумови

Холангіокарцинома (CCA) - смертельний рак жовчної протоки, пов’язаний із зараженням печінковим метлом, Opisthorchis viverrini, у нижньому регіоні Меконгу. Численні заходи з охорони здоров'я були зосереджені на зменшенні впливу на організм O. viverrini, але захворюваність CCA в регіоні залишається високою. Незважаючи на те, що це може свідчити про неефективність втручань у галузі охорони здоров'я через складні соціальні та культурні фактори, це може також свідчити про інші фактори ризику або взаємодії з паразитом, які є важливими в патогенезі CCA. Цей систематичний огляд має на меті надати всебічний аналіз описаних факторів ризику для CCA O. viverrini для керівництва майбутніми інтегративними втручаннями.

Головні сили

Ми провели пошук у п'яти міжнародних та семи тайських базах даних досліджень, щоб визначити дослідження, що стосуються факторів ризику CCA в нижньому регіоні Меконгу. Вибрані дослідження оцінювали на ризик упередженості та якості з точки зору плану дослідження, сукупності, методів діагностики CCA та статистичних методів. Останні 18 включених досліджень повідомляли про численні фактори ризику, які були згруповані за поведінкою, соціально-економічною ситуацією, дієтою, генетикою, статтю, імунною реакцією, іншими інфекціями та лікуванням O. viverrini. Про дванадцять і більше досліджень було повідомлено про сімнадцять факторів ризику, які були оцінені за допомогою моделей випадкових ефектів під час мета-аналізу. Цей мета-аналіз показує, що поєднання алкоголю та куріння (АБО = 11,1, 95% ДІ: 5,63–21,92, P

Багатомовні тези

Будь ласка, перегляньте Додатковий файл 1 для перекладу реферату на шість офіційних робочих мов ООН.

Передумови

Холангіокарцинома (CCA) є злоякісною пухлиною жовчовивідних шляхів, що зустрічається з високим рівнем захворюваності в нижньому регіоні Меконгу, включаючи Таїланд, Лаос, Камбоджу та В'єтнам. Щорічна захворюваність на CCA в цих районах коливається від 93,8 до 317,6 на 100 000 людей, причому більшість випадків є смертельними протягом 1-2 років після діагностики [1,2,3,4]. CCA в цьому регіоні пов’язаний із зараженням печінковим штампом у Південно-Східній Азії, O. viverrini [5, 6], що є ендеміком у цій області. O. viverrini є харчовим гельмінтом, що поширюється при попаданні в організм заражених сирих або недоварених риб ципріноїдів у традиційних місцевих стравах [5]. O. viverrini поширеність інфекції становить до 70% у деяких районах, за оцінками до 10 мільйонів заражень людей у нижньому регіоні Меконгу [6,7,8,9]. O. viverrini Міжнародне агентство з досліджень раку (IARC) класифікувало канцероген групи 1 у людей з 1994 р. [8, 10].

Хронічне зараження с O. viverrini може сприяти розвитку CCA через індукцію імунної відповіді господаря та запалення в жовчних протоках протягом десятиліть [5, 8, 11]. Багато втручань, спрямованих на зменшення захворюваності на CCA, зосереджувались на зменшенні O. viverrini зараження у людей шляхом стимулювання поведінкової модифікації для зменшення споживання традиційних страв із сирої риби та зменшення дефекації на рисових полях [12, 13]. Однак поширеність O. viverrini інфекція в нижньому регіоні Меконгу все ще залишається високою [14]. Виклики зменшенню захворюваності на CCA були пов'язані зі складністю етіології CCA, труднощами зміни традиційних культурних практик та сприйняттям ризику серед населення [15]. Останні публікації, що визнають ці виклики, виступають за комплексні підходи до зменшення O. viverrini інфекція та захворюваність на CCA в регіоні Меконг [12, 13, 16].

Методи

Стратегія пошуку та критерії відбору

Відповідно до бажаних елементів звітування для керівництва систематичними оглядами та мета-аналізом (PRISMA) [20], 8 лютого 2015 року було здійснено пошук у п’яти міжнародних базах даних: MEDLINE, SCOPUS, Web of Science, Кокранівська бібліотека та Science Direct. Цитати відповідних посилань були розглянуті для виявлення будь-яких подальших посилань, пропущених запитами до бази даних. Публікації на тайській мові в місцевих журналах або сховищах були визначені як найважливіше джерело сірої літератури, тому записи Тайландського національного інституту раку, Науковий журнал університету Хон Каен, Тайський журнал раку, Звіт про стан ракової клініки лікарні Шрінагарінд, Медичний журнал Шрінагарінд, Тайське бюро Звіти про епідеміологію та журнал науки та техніки Університету Убон Ратчатані були здійснені на тайській мові для виявлення додаткових посилань. Для всіх запитів були використані найбільш інклюзивні пошукові терміни (“холангіокарцинома” І “описторхіс”), а посилання, опубліковані в будь-який час і будь-якою мовою, були розглянуті для огляду.

Заголовки та тези всіх посилань були перевірені принаймні двома рецензентами на предмет релевантності для виявлення досліджень, які повідомляли про первинні дослідження, що стосуються ризику CCA у людей у O. viverrini ендемічний нижній регіон Меконгу. Усі посилання, що відповідають цим основним критеріям, були оцінені в повному тексті для включення до остаточного систематичного огляду на основі виконання всіх наступних критеріїв апріорного включення: проект дослідження включає 1) пацієнтів-людей у O. viverrini ендемічна нижня область Меконгу, 2) діагноз CCA, 3) група порівняння без CCA, і 4) дослідження факторів ризику CCA на додаток до O. viverrini. Включені посилання оцінювали, щоб визначити слабкі місця в дослідженні з точки зору обмежень, ризику упередженості, вибору досліджуваної сукупності, визначення випадків CCA, відповідності контролів, обсягу вибірки та статистичних методів для оцінки загальної якості остаточного набору посилань.

Вилучення та кодування даних

Принаймні двоє рецензентів оцінили повний текст кожного включеного посилання та вилучених даних щодо факторів, які, як повідомляється, збільшуються, зменшуються або не мають значного впливу на ризик CCA. Дані щодо випадків захворювання та контролю або співвідношення шансів та 95% довірчий інтервал (ДІ) були зареєстровані щодо факторів ризику, про які повідомлялося в двох або більше дослідженнях для метааналізу. Характеристики кожного дослідження, включаючи вибір сукупності досліджень, діагностику, дизайн дослідження, врахування незрозумілості, обсяг вибірки та статистичні методи, були вилучені для вивчення джерел упередженості та неоднорідності. Якщо в дослідження було включено більше однієї контрольної групи, для узгодженості досліджень використовувались дані здорової контрольної групи. Під час вилучення даних, якщо в декількох включених дослідженнях зустрічались накладені набори даних одних і тих самих пацієнтів, включалися дані найповнішого звіту, щоб уникнути дублювання даних пацієнтів при метааналізі.

Статистичний аналіз

Моделі випадкових ефектів коефіцієнтів логарифмічних коефіцієнтів використовувались для оцінки сумарних показників факторів ризику, про які повідомили порівняно в двох або більше дослідженнях. Моделі випадкових ефектів були обрані для врахування гетерогенності в усіх включених дослідженнях, оскільки неоднорідність очікувалася через такі фактори, як різниця у джерелі пацієнта, діагноз CCA, вимірювання експозиції та обсяг вибірки. Статистика I 2 була використана для оцінки ступеня неоднорідності між дослідженнями, включеними до кожного мета-аналізу. R (версія 3.3.2, пакет metafor) використовували для статистичного аналізу [21].

Результати

Запити повернули 390 унікальних посилань із п’яти наукових баз даних та 15 із джерел тайської мови. З них 78 визнано потенційно важливими. Пошук посилань у відповідних посиланнях та отримані огляди визначили вісім додаткових посилань як потенційно доречні. З 86 потенційно релевантних посилань 18 відповідали всім критеріям включення та були включені до цього систематичного огляду (рис. 1). Повідомлялося про широкий діапазон факторів ризику CCA, які були згруповані за такими категоріями: поведінка, соціально-економічна ситуація, дієта, генетика, імунна відповідь (включаючи-O. viverrini відповідь антитіл), стать, інші інфекції або лікування O. viverrini інфекція (таблиця 1).

Підсумок стратегії пошуку PRISMA

Поведінка

Куріння та вживання алкоголю були двома поведінковими факторами, про які повідомляється у включених посиланнях, а шість посилань оцінювали куріння та/або вживання алкоголю [2, 22,23,24,25,26], з яких три досліджували взаємодію між цими факторами [23, 24, 26]. Лише в одному дослідженні повідомлялося, що саме тютюнопаління є значущим фактором ризику [26], а п’ять повідомляють про відсутність значного ризику від тютюнопаління [2, 22,23,24,25]. Вживання алкоголю асоціювалось із суттєво підвищеним ризиком CCA у всіх повідомленнях, крім одного [22]. Одне дослідження, що вивчало типи та частоту вживання алкоголю, показало, що підвищена частота або збільшення одиниць споживання алкоголю на день були пов’язані з підвищеним ризиком [2]. Червоний віскі був суттєво асоційований з CCA, але пиво та сато - ні [2]. Нарешті, три дослідження повідомили, що поєднання куріння та вживання алкоголю збільшило ризик розвитку АТС [23, 24, 26].

Соціально-економічна

Два дослідження повідомили про суттєво знижений ризик CCA, пов'язаний з вищим освітнім рівнем [22, 27], а два не повідомили про значну різницю в ризику [23, 24]. Подальша диференціація в одному дослідженні показала, що люди, які закінчують принаймні початкову освіту, виявляють зниження ризику майже на 70%, а ті, хто має середню або вищу освіту, зменшують ризик на 80% [27]. Інші соціально-економічні фактори, про які повідомлялося, включали сімейний стан та рід занять, жоден з яких не був суттєво пов'язаний з ризиком CCA [23, 27]. Оцінювали соціально-економічні характеристики домогосподарств: нетрубне джерело води, яке в одному дослідженні асоціювалось із підвищеним ризиком, та розташування туалету, яке не було пов’язане з ризиком [23]. Соціально-економічні фактори, про які повідомляють включені дослідження, представляють цілий ряд факторів, які, ймовірно, безпосередньо не пов’язані з патогенезом CCA, але можуть мати складні взаємозв’язки з іншими факторами ризику.

Генетика

Багато включали дослідження, що вивчали генетичні ознаки, причому 12 повідомляли про ризик, пов'язаний з поліморфізмами або профілями експресії 18 різних генів, узагальнених у таблиці 3. Три дослідження повідомляли про ризик, пов'язаний із сімейною історією раку, який може бути обумовлений як сімейною генетикою, так і поведінкою, соціально-економічний та екологічний вплив, який поділяють сім'ї. Найдавніше дослідження, що оцінювало сімейну історію раку, не виявило значного ризику [22], однак два пізніших дослідження виявили суттєво підвищений ризик ТСА з сімейною історією [2, 25].

Імунна відповідь

Інші інфекції

Хронічний вірусний гепатит є поширеною причиною гепатоцелюлярного раку і був досліджений як ризик для ТКА двома дослідженнями. Обидва виявили, що позитивні титри антигену гепатиту В самі по собі не є значним ризиком [22, 38], але один виявив, що титри вірусу антигепатиту С були пов’язані зі значно підвищеним ризиком розвитку CCA [38]. Крім того, у пацієнтів, які позитивно оцінили антиген гепатиту В та/або антитіла до гепатиту С, значно збільшилася ймовірність розвитку CCA у пацієнтів, які були негативними щодо обох вірусів [38].

Лікування

Антигельмінтний препарат празиквантел зазвичай використовується для лікування O. viverrini інфекції, і, оскільки це високоефективне лікування, його використовують у масових кампаніях масового введення наркотиків для зменшення поширеності інфекції [6, 39]. Взаємозв'язок між O. viverrini інфекції, лікування празиквантелом та CCA досліджували, оскільки дослідження на тваринних моделях вперше показали потенційний підвищений ризик CCA через повторні O. viverrini інфекція та лікування празиквантелом, можливо пов’язане з окислювальним стресом після лікування празиквантелом [40,41,42]. В ході епідеміологічних досліджень на людях також була відзначена зв'язок між повторним введенням празиквантелу та CCA [3, 6, 43], а минуле лікування празиквантелом також було пов'язане з підвищеною ймовірністю подальших O. viverrini інфекція [39]. Однак точний характер взаємозв'язку між лікуванням празиквантелом та патогенезом CCA не ясний, і попередній систематичний огляд не виявив значущої зв'язку між празиквантелом та CCA [44]. У цьому огляді три включені епідеміологічні дослідження показали, що празиквантел не асоціюється з ризиком розвитку CCA [2, 25, 26], в той час як одне дослідження виявило, що це було пов'язано з підвищеним ризиком [23].

Стать

Взаємозв'язки між факторами ризику

На додаток до взаємодії наслідків куріння та вживання алкоголю, згаданих вище, вісім досліджень оцінювали інші взаємозв'язки між факторами ризику, узагальнені в таблиці 4. П'є, хто їв все більшу кількість ферментованих рибних страв, був підвищений ризик розвитку ССС [23] . Алкоголь також, як видається, змінює ризик розвитку CCA у поєднанні з експозиціями, що збільшують вплив нітрозаміну, такими як куріння та споживання ферментованих харчових продуктів [23]. Деякі поліморфізми в генах XRCC1 та OGG1 підвищують ризик у поєднанні з алкоголем або курінням [26].

Мета-аналіз

Результати мета-аналізу моделі випадкових ефектів, проведеного для факторів ризику, про які повідомляли два або більше дослідження, представлені в таблиці 5. Імунна відповідь на O. viverrini інфекція, що вимірюється антитілами до сироватки крові, значно підвищує ризик розвитку CCA (АБО = 6,09, 95% ДІ: 2,54–14,57, P Таблиця 5 Модельний аналіз випадкових ефектів факторів ризику для холангіокарциноми

Оцінка якості та обмеження включених досліджень

Оцінка окремих досліджень показала, що в більшості досліджень, що оцінювались у цьому систематичному огляді, використовувались дослідження дослідження випадків контролю, тому слід враховувати систематичне упередження відкликання, оскільки CCA - це рак, який розвивається протягом багатьох років впливу. На повідомлення пацієнтів також може впливати упередженість бажаності, заснована на тому, що пацієнт вважає бажаною відповіддю для повідомлення лікарям або дослідникам. Відбір зразків на основі лікарні чи біологічного сховища, який використовувався в кількох дослідженнях, також вводить упередженість, особливо коли пацієнти контролю відбираються серед хворих пацієнтів, які надходять у лікарню, а не здорових людей у громаді. Критерії діагностики CCA були різними між дослідженнями, причому кілька дозволяли передбачуваний діагноз за допомогою ультразвукового дослідження замість золотого стандарту за гістологією. У двох дослідженнях використовували японських пацієнтів у контрольній групі [31, 35] та порівнювали із випадками CCA в Тайланді, тому слід враховувати відмінності в цих групах населення. Жодне з досліджень не передбачало обчислення обсягу вибірки або потужності в методах проектування, і малий обсяг вибірки був проблемою, з якою стикалися в ряді досліджень. Ці відмінності між дослідженнями сприяють неоднорідності, для чого ми врахували, використовуючи моделі випадкових ефектів для мета-аналізу.

Висновки

Наскільки нам відомо, це перший систематичний огляд та мета-аналіз, який надає всебічну оцінку інших факторів ризику CCA, описаних у опублікованій літературі, та забезпечує підтримку комплексних втручань, що враховують складність взаємозв’язку факторів у патогенезі CCA. Деякі з описаних факторів ризику є первинними і, ймовірно, безпосередньо беруть участь у механізмі патогенезу CCA, тоді як інші є вторинними і можуть взаємодіяти або модифікувати первинні фактори або представляти групу факторів ризику. Загальними обмеженнями цього систематичного огляду, які слід враховувати у світлі цих висновків, є систематичне упередження відкликання та різниця у вимірах експозиції, які можуть бути присутніми в дослідженнях, а також упередження публікацій щодо досліджень, орієнтованих на O. viverrini як основний, незалежний фактор ризику.

Поєднання алкоголю та куріння було найважливішим фактором ризику, пов’язаним із більш ніж 11-кратним перевищенням шансів розвитку ХСН у людей, які одночасно палять і вживають алкоголь, навіть більшим, ніж ризик O. viverrini експозиція, виміряна титрами антитіл (табл. 5). Ризик CCA, пов'язаний лише з курінням або вживанням алкоголю, також суттєво підвищений, і це, ймовірно, первинні фактори, що беруть участь у канцерогенезі. Вищий рівень освіти в цьому мета-аналізі був єдиним фактором, який виявив значний захисний ефект. Цей соціально-економічний фактор є прикладом фактора ризику, який не пов'язаний безпосередньо з патогенезом CCA, але представляє складний взаємозв'язок соціально-економічного статусу з поведінкою, стресом та впливом інших категорій ризику, описаних у цьому аналізі (рис. 2).

Враховуючи відносно неефективний довгостроковий характер втручань, орієнтованих на зменшення O. viverrini поширеність інфекції та захворюваність на CCA, особливо у Північно-Східному Таїланді [12], цей огляд пропонує підхід, заснований на фактичних даних, який враховує виявлені соціально-економічні, поведінкові, клінічні та генетичні фактори ризику (рис. 2). Оскільки такі фактори ризику, як вживання алкоголю, куріння та дієтичні звички, також пов’язані з численними іншими захворюваннями, ці результати свідчать про поведінку в галузі охорони здоров’я та освіту з урахуванням специфічних соціальних екологічних характеристик регіону [1, 19, 47]. Сюди входять глибоко вкорінені традиційні методи харчування та санітарії [48], а також тягар захворювань, з якими зараз стикаються модернізація [49] та історія стійкої бідності [50]. Соціальна динаміка їжі, про що свідчить аналіз соціальної мережі обміну продуктами харчування, демонструє цей важливий зв’язок, оскільки домогосподарства з вищим загальним соціальним зв’язком та спільним використанням рибних страв у Північно-Східному Таїланді збільшили ймовірність O. viverrini інфекція [51].

Нарешті, потенційно важливим фактором ризику для CCA, який на сьогодні не вивчався жодними епідеміологічними дослідженнями, є вплив токсичних хімічних речовин, пестициди та гербіциди яких особливо актуальні з огляду на їх все більшу і здебільшого нерегульоване використання фермерами в Таїланді [1, 52 ]. Вплив токсичних хімічних речовин є відомим ризиком для CCA в інших місцях, тоді як найпоширеніший гербіцид у Таїланді, гліфосат [53], нещодавно IARC класифікував як ймовірний канцероген [54]. Обґрунтування включення агрохімічного впливу як фактора, зокрема гліфосату, є особливо вагомим, враховуючи те, що одна і та ж популяція найбільш схильна до ризику для обох O. viverrini інфекція та CCA - фермери - це найбільш схильні до дії гліфосату та інших агрохімікатів, класифікованих як канцерогени.

На сьогодні втручання CCA, ймовірно, були менш ефективними, ніж передбачалось, через їх особливу спрямованість O. viverrini інфекції, а також їхні конкретні форми підходу до зміни глибоко збереженої культурної поведінки у постраждалих груп населення. У світлі цього та висновків цього огляду ми пропонуємо більш інтегрований підхід, який ширше враховує соціальні, економічні та екологічні детермінанти CCA та може не лише покращити результати втручань CCA, але позитивно вплинути на здоров’я населення більше загалом у регіоні Нижнього Меконгу.

Скорочення

Міжнародне агентство з дослідження раку