Межі в імунології

Поживна імунологія

Ця стаття є частиною Теми дослідження

Поживний імунометаболізм Переглянути всі 7 статей

Редаговано
Девід Домбрович

Інститут Національного де-ла-де-Сант-е-де-ла-Річере Медикале (INSERM), Франція

Переглянуто
Душка Цешич-Дрінкович

Медичний факультет Загребського університету, Хорватія

Марі Бодіньє

U1268 Біополімери, взаємодії, збори (BIA), Франція

Приналежності редактора та рецензентів є останніми, наданими в їхніх дослідницьких профілях Loop, і вони можуть не відображати їх ситуацію на момент огляду.

матері

  • Завантажити статтю
    • Завантажте PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Додаткові
      Матеріал
  • Експортне посилання
    • EndNote
    • Довідковий менеджер
    • Простий текстовий файл
    • BibTex
ПОДІЛИТИСЯ НА

ОГЛЯД СТАТТІ

  • 1 Дослідження немовлят Барвона, Медичний факультет, Університет Дікін, Джилонг, Вікторія, Австралія
  • 2 Дослідницький відділ з питань охорони здоров'я дітей, Barwon Health, Geelong, VIC, Австралія
  • 3 хвороби органів дихання, інфекція та імунітет, Дитячий науково-дослідний інститут Мердока, Парквілл, Вікторія, Австралія
  • 4 Відділення респіраторної медицини та медицини сну, Королівська дитяча лікарня, Парквілл, Вікторія, Австралія
  • 5 Кафедра педіатрії Мельбурнського університету, Парквілл, Вікторія, Австралія
  • 6 Дослідницький центр охорони здоров'я дітей, Університет Квінсленда, Брісбен, QLD, Австралія

Вступ

Мікробіом людини та його хазяїн утворюють складний симбіоз, і мікробіом кишечника є основним інтерфейсом цих взаємовідносин, зберігаючи найрізноманітніший спектр мікроорганізмів, що зустрічаються в людському організмі (1). Цю різноманітність кардинально змінили дієта та сучасне середовище (2). Зміни в мікробіомі людини можуть сприяти зростанню неінфекційних захворювань у розвинених суспільствах, включаючи дитячі респіраторні захворювання, такі як астма. Ці умови становлять велике навантаження на здоров’я та мають наслідки протягом усього життя, оскільки дитяча астма та поганий ранній ріст легенів пов’язані з респіраторними захворюваннями у дорослому віці (3).

З'являється все більше доказів того, що материнська дієта та кишкові бактерії впливають на імунну функцію нащадків та здоров'я дихальних шляхів (4). Виявлено ряд механізмів, що пояснюють трансплацентарний вплив материнських бактерій на імунну систему плода, що розвивається. Сюди входить бактеріальний вплив на фетоплацентарну одиницю; імуноглобуліновий трансплацентарний транспорт кишкових бактеріальних компонентів; сигналізація цитокінів, що виробляє фетоматеринний імунний вирівнювання; та імунне програмування через метаболіти, що виробляються кишковими бактеріями. Роль кишкових бактерій та їх метаболітів у розвитку імунної толерантності плода та подальшої астми у потомства представляє особливий інтерес.

На кишкові бактерії матері впливає материнська дієта, зокрема споживання деяких волокон та вуглеводів, які спільно називаються доступними для мікробіоти вуглеводами (MAC). Коротколанцюгові жирні кислоти (SCFA) є основним метаболітом, що виробляється кишковими бактеріями з MAC. Існують переконливі докази моделей мишей, які пов'язують варіації в харчуванні матір'ю MAC, кишкових бактерій та вироблення SCFA у розвитку астми потомства. Ці висновки ще не підтверджені в дослідженнях на людях. Цілі цього огляду полягають у оцінці поточних доказів щодо впливу ПДК матері та впливу кишкових бактерій під час вагітності на імунну систему плода та подальшу астму потомства та обговорення міркувань щодо майбутніх досліджень у цій новій галузі.

Частина 1

Докази того, що вплив бактерій на матері під час вагітності пов’язаний з астмою потомства

Є дані, що „фермерський ефект” (12) не обмежується дитинством, а впливає на імунну систему плода, що розвивається під час вагітності. Сільське господарство пов’язане із збільшенням кількості та ефективності регуляторних Т-лімфоцитів (Tregs) (15), а також зі зміненим профілем цитокінів у пуповинній крові (16). Нарешті, дослідження PASTURE продемонструвало, що вплив матері на фермерське середовище пов’язаний із зменшенням астми у потомства, хоча цей ефект посилюється в результаті раннього опромінення ферми (17). «Ефект ферми» дає вагомі докази того, що вплив бактерій на матері під час вагітності впливає на імунну систему плода та подальший ризик розвитку астми у потомства.

Короткий зміст доказів у цьому розділі міститься в таблиці 1.

Таблиця 1. Докази того, що вплив бактерій на матері під час вагітності пов’язаний з імунним програмуванням та астмою потомства.

Частина 2

Напружувальні механізми впливу бактерій на кишечник матері на імунне програмування та астму потомства (рис. 1)

Рисунок 1. Механізми, за допомогою яких материнські бактерії можуть впливати на імунний розвиток плода.

Фетоплацентарний мікробіом

Бактеріальні компоненти, пов’язані з материнським імуноглобуліном G (IgG)

Фетоплацентарне вирівнювання імунітету

Сигналізація про трансплацентарний цитокін сприяє імунному вирівнюванню матері та плода. Сантнер-Нанан та співавт. досліджували сироватку крові батьків та їхніх нащадків, порівнюючи відсоток периферичних Tregs у термін у діад матері-дитини та показника у діад батька-дитини (72). Виявлено високу кореляцію між діадами матері та дитини, але не діадами батька та дитини. Також була виявлена ​​висока кореляція між рівнями інтерлейкіну (IL) -10, а також підвищеною регуляцією рецептора IL-10 альфа у діад матері-дитини, що свідчить про те, що механізмом вирівнювання Treg є трансплацентарна сигналізація IL-10. Сигналізація про цитокіни, здається, є ще одним важливим механізмом впливу на імунну систему плода, що розвивається.

Бактеріальні метаболіти материнської кишки

Трансплацентарна дія кишкових бактеріальних метаболітів впливає на багато функцій господаря, включаючи розвиток імунітету плода. Кишкові бактерії виробляють численні метаболіти, які є критичними медіаторами функції господаря, впливаючи на такі процеси, як імунна модуляція, запалення, епігенетичні зміни та вироблення енергії (73, 74). SCFA, отримані з MAC, є ключовою групою метаболітів, що беруть участь в імунній модуляції, і привернули велику увагу досліджень. Трьома найпоширенішими SCFA, що виробляються в кишечнику, є ацетат, пропіонат та бутират (75), більшість з яких - бутират. SCFA виробляються в надлишку як побічний продукт бактеріального бродіння вуглеводів і є ключовим джерелом енергії для господаря людини, забезпечуючи приблизно 10% загальної потреби в енергії (76). Подальше обговорення SCFA у розвитку плоду у імунітеті та наступній астмі потомства детально викладено в Частині 3 цього огляду (77).

Короткий зміст доказів у цьому розділі міститься в таблиці 2.

Таблиця 2. Напружувальні механізми впливу бактерій кишечника матері на імунне програмування та астму потомства.

Частина 3

Докази того, що дієта матері та бактеріальні метаболіти під час вагітності впливають на астму потомства

Дієта впливає на фекальний бактеріальний склад

SCFA, вироблені бактеріями материнської кишки, впливають на імунний розвиток плода та астму потомства

Коротколанцюгові жирні кислоти, що виробляються материнськими бактеріями кишечника, опосередковано впливають на Т-лімфоцити, виробляючи толерогенне імунне середовище у нащадків. SCFA зв'язують три рецептори, пов'язані з G-білками (їх також називають рецепторами вільних жирних кислот (FFAR)), GPR41/FFAR3, GPR43/FFAR2 та GPR109a (ніациновий рецептор), з яких лише GPR43 є специфічним для лейкоцитів. SCFA впливають на нейтрофіли та еозинофіли, зв'язуючи GPR43 (90) та шляхом прямого інгібування деацетилази гістону (HDAC), що призводить до апоптозу (91). Бутират та пропіонат були показані окремо для регулювання функції дендритних клітин за допомогою цього механізму, зменшуючи стимуляцію Т-лімфоцитів (92, 93), і встановлено, що такий же шлях діє при запальних реакціях товстої кишки (94). Бутират також стимулює ніациновий рецептор GPR109a у мишей з дефіцитом GPR109a, які виявляють знижені продукуючі IL-10 Т-лімфоцити (95).

Регуляторні Т-лімфоцити виробляють толерогенний імунний профіль і сприяють фенотипу Th1, що захищає від розвитку астми (96). Традиційно адаптивна імунна система описувалася як домінантна Th1 або Th2, а астма була пов’язана з фенотипом Th2. Фенотип Th2 пов’язаний із збільшенням продукції IgE, еозинофілією та виробленням цитокінів IL-4, IL-5, IL-9 та IL-13 (97). Ці цитокіни активують алергічну запальну реакцію на аероалергени та інфекції, що викликають симптоми астми (98). Ранні дослідження виявили зменшення кількості сироваткових Tregs у хворих на астму (99, 100). Миші-моделі алергічного запалення дихальних шляхів показали, що введені препарати Tregs інгібують розвиток захворювання та пригнічують встановлене захворювання (101). Ключовим механізмом для Treg-опосередкованої імунної модуляції та перекосу Th1 є коефіцієнт транскрипції forkhead box p3 (Foxp3). За наявності алергенної стимуляції клітини Treg, що експресують велику кількість Foxp3, продукують IL-10 і трансформують фактор росту бета, пригнічуючи активність дендритних клітин та інших Т-клітин і згодом зменшуючи алергічні реакції (102).

Коротколанцюгові жирні кислоти безпосередньо впливають на популяцію і функцію Treg. Ацетат та пропіонат сприяють виробленню Treg у товстій кишці з асоційованим збільшенням експресії Foxp3 та IL-10 у цих клітинах (103). Цей ефект опосередковується через інгібування HDAC, що призводить до посиленого ацетилювання Foxp3 та пов'язаного з цим підвищеної стабільності та експресії на клітинних поверхнях. Цей механізм був виявлений в інших дослідженнях, в яких миші, які годували бутиратом та пропіонатом, збільшували кількість позатимічних (104) та товстого кишечника (105). SCFA мають як опосередкований, так і прямий вплив на Т-лімфоцити, що сприяють розвитку толерогенного імунного профілю, зі збільшенням популяцій та активності Treg (106).

Інші харчові фактори матері під час вагітності пов’язані з імуномодулюючими ефектами та астмою потомства

Вплив матері на організм підвищеного вітаміну D під час вагітності може впливати на імунний розвиток та розвиток легенів плода та зменшує хрипи потомства. Рецептори вітаміну D містяться у багатьох імунних клітинах (109), і ранні дослідження показали, що вітамін D зміг сприяти певним популяціям Treg (110), а також численним іншим ефектам на вроджені імунні шляхи (111). Вплив материнського вітаміну D на розвиток імунітету плода стає менш очевидним з недавніх досліджень, які показали, що високий рівень вітаміна D у сироватці крові матері пов’язаний із зниженням рівня експресії фогп3 трегів у пуповинній крові (112). Будь-яка асоціація, виявлена ​​з астмою потомства, ускладнюється впливом вітаміну D на розвиток легенів плода, а низький вміст вітаміну D пов’язаний зі зменшенням об’єму легенів на моделях мишей (113). Дані, проведені когортними дослідженнями, вказують на те, що високий рівень споживання вітаміну D в організмі матері пов’язаний зі зменшенням хрипів у потомства (114–117). Недавні добре розроблені, подвійні сліпі, рандомізовані контрольні дослідження не змогли знайти подібну асоціацію з добавками вітаміну D, хоча контрольна група в обох випадках отримувала рекомендовану добову дозу вітаміну D протягом усього періоду (118, 119). Вплив вітаміну D у матері, як з дієти, так і з добавками, впливає на імунний розвиток та розвиток легенів плода та ризик хрипів потомства.

Вживання вітаміну Е з дієтою матері впливає на розвиток імунітету та розвитку легенів плода та ризик хрипів потомства. Встановлено, що вітамін Е впливає на багато імунні шляхи, зменшуючи запалення (111). Вітамін Е має толерогенну дію на Т-лімфоцити, зменшуючи їх стимуляцію інтерфероном-гаммою (120) та сприяючи їх виживанню (121). Девере та ін. виявили, що високий рівень споживання матір'ю дієти під час вагітності був пов'язаний зі зменшенням проліферативної реакції Th-клітин в мононуклеарних клітинах пуповинної крові (122). У ряді досліджень (123–126) споживання вітаміну Е під час вагітності було пов’язано зі зменшенням хрипів у дітей. Вітамін Е також впливає на функцію легенів, пов'язаний між збільшенням споживання вітаміну Е у матері та більшим обсягом форсованого видиху через 1 рік (ОФВ1) через 5 років (124). Вплив матері на організм зниженим вмістом вітаміну Е під час вагітності збільшує проліферацію мононуклеарних клітин пуповинної крові та пов’язано зі зменшенням хрипів у нащадків та поліпшення функції легенів.

Короткий зміст доказів у цьому розділі міститься в таблиці 3.

Таблиця 3. Дієтичні фактори матері під час вагітності, пов’язані з імунною модуляцією та астмою потомства.