Ожиріння, управління вагою та контроль

Стаття дослідження Том 3 Випуск 1

Кевін Тран,

Перевірте Captcha

Шкодуємо про незручності: ми вживаємо заходів для запобігання шахрайським поданням форм екстракторами та сканерами сторінок. Введіть правильне слово Captcha, щоб побачити ідентифікатор електронної пошти.

Total Diet Research Center, США

Листування: Роберт Сміт, Центр досліджень дієти, FDA, США, тел. 9137522473, факс 9137522122

Отримано: 29 червня 2015 р. | Опубліковано: 9 вересня 2015 р

Цитування: Тран К, Річардс К, Сміт РЕ. Ліки, що відпускаються за рецептом, та дієтичні добавки для схуднення. Adv Obes Управління вагою. 2015; 3 (1): 159-165. DOI: 10.15406/aowmc.2015.03.00045

Ключові слова: Орлістат, фентермін, топірамат, лоркасерин, ліраглутид, дієтичні добавки, екстракт зеленого чаю, 1,3-диметиламіламін, DMAA, 3,4-метилендіокси-метамфетамін (MDMA)

5-НТ, 5-гідрокситриптамін; ІМТ, індекс маси тіла; DMAA, 1,3-диметиламіламін; DMBA, 1,3-диметилбутиламін; ДНК, дезоксирибонуклеїнова кислота; DPP-4, дипептидилпептидаза-4; EGCG, епігалокатехін-3-галлат; FDA, введення їжі та ліків; MDMA, 3,4-метилендіокси-метамфетамін; ESI, іонізація електророзпилювачем; ESI-MS/MS, електророзпилювальна іонізація, поєднана з мас-спектрометрією, в якій отримують спектр мас масового спектру; РХ, рідинна хроматографія; LC-MS, рідинна хроматографія в поєднанні з мас-спектрометрією; МС, мас-спектрометрія; ЯМР, ядерно-магнітний резонанс; PCP, 1- (1-фенілциклогексил) піперидин; рДНК, рекомбінантна ДНК; SERS, поверхневе посилення раманового розсіювання; ТШХ, тонкошарова хроматографія; УФ, ультрафіолет; GLP, належні лабораторні практики; cGMP, сучасна передова виробнича практика; ВЕРХ, високоефективна рідинна хроматографія

Отже, прикро, що багато людей розчаровуються, коли втрачають лише кілька кг, адже навіть скромна втрата ваги за допомогою консультування, дієти та фізичних вправ може зменшити частоту захворювань на 40-60% протягом 3-4 років. 5 Ще більше прикро для тих людей, яких не влаштовує помірне схуднення, коли вони вирішили приймати дієтичні добавки, які можуть містити наркотичні засоби або ліки, що відпускаються за рецептом, які колись були схвалені FDA та регуляторними органами інших країн, але були потягнуті з ринку через шкідливі та часом смертельні побічні ефекти. 6-14 Більше того, у деяких добавках були виявлені смертельні наркотичні речовини, такі як кокаїн, кодеїн, кетамін, 3,4-метилендіокси-метамфетамін (MDMA), метаквалон та 1- (1-фенілциклогексил) піперидин (PCP). 11,15 Навіть ті добавки, які містять лише натуральні інгредієнти, такі як кора рослини йохімбе (Pausinystalia johimbe) 16 або сухі незрілі плоди гіркого апельсина (Citrus aurantium L.) 17, можуть бути токсичними. Отже, для громадськості важливо добре ознайомитись із цінністю втрати всього декількох кг та уникання потенційно токсичних харчових добавок.

Навіть зазвичай цілком корисні інгредієнти зеленого чаю можуть бути токсичними, якщо їх вживати у занадто високій дозі у вигляді екстрактів зеленого чаю, 18-23, хоча при помірних дозах він може бути цілком здоровим. 24 Кофеїн також може бути токсичним у високих дозах, 25 тому деякі екстракти зеленого чаю без кофеїну. 26 Зазвичай безпечно, якщо вживати його в помірних кількостях (500 мг або менше щодня), і навіть може захистити від деяких захворювань, зокрема хвороби Паркінсона. 27 Однак він може бути токсичним у дозах понад 10 грамів на день для дорослих. Хоча енергетичні напої містять набагато менше цього, вони все одно можуть бути досить шкідливими - особливо для дітей та підлітків. 28 Крім того, кофеїн є антагоністом аденозинових рецепторів. Це важливо, оскільки в клінічних випробуваннях існує кілька препаратів, які націлені на аденозинові рецептори. Тобто всі чотири типи аденозинових рецепторів підвищені при аутоімунних захворюваннях та раку, тому вони досліджуються як терапевтичні мішені. Отже, у цих дослідженнях буде важливо визначити вплив споживання кофеїну на ефективність цих препаратів. 29

Фенольні сполуки (особливо епігалокатехін-3-галлат, EGCG) у зеленому чаї можуть допомогти запобігти раку при помірному споживанні. 26,30 FDA США затвердила місцеву мазь (синакатехіни 15%, Verege®) для лікування зовнішніх статевих та перианальних бородавок, спричинених вірусом папіломи людини. Активними речовинами є катехіни, які отримують із зеленого чаю. Вони є імуномодуляторами, які пригнічують основні вірусні функції. Крім того, мета-аналізи попередніх публікацій виявили, що відносно велике споживання зеленого чаю було пов'язане із зниженням ризику раку молочної залози та колоректального раку на 20% та 18%. У проспективному когортному дослідженні> 40000 дорослих японців було встановлено, що зелений чай був обернено пов'язаний із серцево-судинною смертністю. Більше того, учасники, які споживали більше п’яти чашок (близько 237 мл) на день, мали значно зменшену частоту інсульту. 31

З іншого боку, консультування, дієта та фізичні вправи є важливою частиною успішних програм схуднення. 39 Однак утримати вагу після втрати може бути досить важко. Отже, зараз існують ліки, що відпускаються за рецептом, і які можна використовувати для підтримки втрати ваги. 40-44 Деякі з них мають додаткові переваги для здоров’я. В поточному огляді будуть перераховані препарати, які були виведені з ринку, але все ще використовуються в дієтичних добавках. Крім того, будуть описані аналітичні методи, які можна використовувати, щоб перевірити, чи є присутні ад'юланти та токсини. Нарешті, будуть розглянуті ліки, що відпускаються за рецептом, орлістат, фентермін плюс топірамат із пролонгованим вивільненням (Qsymia®), лоркасерин (BELVIQ®), налтрексон плюс бупропіон (Contrave®) та ліраглутид (Saxenda®).

Цей огляд базується на інформації, про яку повідомляється в науковій літературі та на веб-сайтах FDA. Описані статті були знайдені за допомогою пошукових систем, таких як Google Scholar, PubMed та Science Direct, а також посилань, цитованих в опублікованих статтях. Пошукові терміни включали „добавки для схуднення”, „токсичність”, „екстракт зеленого чаю”, „орлістан”, „локасерин”, „налтрексон”, „бупропіон” та „ліраглутид”. Назви та тези були перевірені для можливого включення до цього огляду. Для отримання додаткової інформації також були перевірені повні тексти та списки літератури.

Наркотики витягли з ринку

Лікування ожиріння в минулому мало успіху. Гормони щитовидної залози використовувались ще в 1893 році, але надмірне вживання викликало кілька токсичних речовин. 45 Амфетаміни стали популярними в 1930-х роках, оскільки вони пригнічують апетит і збільшують витрати енергії, але викликають звикання та токсичність. 1 Вони підвищують активність дофаміну, норадреналіну та серотоніну в ЦНС. Насправді японським та німецьким солдатам у Другій світовій війні давали амфетаміни, які не давали їм спати, робили їх агресивними та утримували від голоду. Німці згадали свій досвід Першої світової війни, коли відсутність їжі на внутрішньому фронті призвела до широких протестів, заворушень і врешті-решт поразки. Наприкінці 1930-х років було виявлено, що амфетаміни можна виготовляти та транспортувати набагато легше, ніж їжа, і вони пригнічують апетит. Також Адольфу Гітлеру вводили внутрішньовенно дози метамфетаміну. Це один із найбільш смертоносних та відомих наркотиків. 1 Однак препарати, подібні до амфетамінів (фентермін та діетилпропіон), були схвалені для короткочасного використання. 46 Вони стимулюють вивільнення дофаміну та норадреналіну, але можуть мати серйозні побічні ефекти.

Наркотики, крім амфетаміну, також можуть бути проблематичними. 1 Нібито «природний» засіб ефедрин спричинив смерть від серцевих нападів. На деякий час його вилучили з ринку, але зараз він широко доступний. Сибутрамін є інгібітором зворотного захоплення норадреналіну, серотоніну та дофаміну, який колись був доступним, але був відмінений через кардіотоксичність та підвищену частоту інсультів. Подібним чином, римонабант блокує рецептор канабіноїду-1, але був виведений через надмірну токсичність. 1

Два ефективні та широко використовувані препарати - фенфлурамін та дексфенфлурамін - були вилучені з ринку через кардіотоксичність. 1,40,47 Вони є неселективними серотонінергічними агоністами, які допомагають опосередковувати насичення. 42 Інші колись перспективні препарати для схуднення, які були відмінені через токсичні побічні ефекти, включають амінорекс та фенілпропаноламін. 43 Отже, були розроблені аналітичні методи для аналізу дієтичних добавок на наявність цих заборонених препаратів, а також проносних, наркотичних засобів, кофеїну, анаболічних стероїдів, статинів і навіть законних, затверджених FDA препаратів для схуднення в добавках, на етикетках яких немає включіть їх до своїх списків інгредієнтів. Ліки, вилучені з ринку, наведені в таблиці 1.

Ліки

Висновок

Довідково

Залежність і токсичність

Викликала смерть через серцеві напади

Вилучено з ринку

Вилучено з ринку через кардіотоксичність.

Вилучено з ринку через токсичні побічні ефекти

Таблиця 1 Короткий зміст ліків, випущених з ринку

Аналітичні методи

Однак ВЕРХ, UPLC та TLC з ультрафіолетовим або SERS-детектуванням можуть ідентифікувати лише такі відомі сполуки, як 1,3-диметиламіламін (DMAA), які нещодавно були заборонені FDA. 52 Для аналізів використовували стандарт DMMA. 52 Вперше він був затверджений у 1948 році як протизапальний засіб для носа, але був вилучений з ринку США понад 40 років тому. 52,53 Він був повторно впроваджений у 2006 році як інгредієнт харчової добавки і проданий у спортивних добавках та добавках для схуднення, продавши понад 100 мільйонів доларів лише у 2010 році. 53 Однак занепокоєння щодо його токсичних побічних ефектів змусило регуляторні органи США, Великобританії, Нідерландів, Бразилії та інших країн заборонити виробників DMAA із харчових добавок або накласти на них тиск. 52 Отже, недобросовісні продавці почали продавати добавки, які містять синтетичний аналог, 1,3-диметилбутиламін (DMBA), який був ідентифікований за допомогою надвисокопродуктивної рідинної хроматографії (UHPLC) у поєднанні з мас-спектрометрією (UPLC-MS). 52

Отже, площі (інтеграли) сигналів завдяки чотирьом різним водням у кофеїні будуть майже ідентичними та матимуть хімічні зсуви 3,30, 3,36, 3,72 та 7,98 ppm. 59 З іншого боку, дві групи –CH3 (шість воднів) та одна група –CH2- у β-гідрокси-β-метилбутираті вироблятимуть сигнали, інтеграли яких мають співвідношення 3: 1. Хімічні зрушення залежатимуть від рН та розчинника, при цьому кальцієва сіль β-гідрокси-β-метил бутирату в D2O буде відрізнятися від такої у β-гідрокси-β-метилмасляної кислоти в CDCl3. Отже, був розроблений метод, при якому дієтичні добавки спочатку екстрагували етанолом, а потім змішували з водою та D2O у фосфатному буфері при рН 7,4. 59 Оскільки звичайний стандарт для встановлення 0,00 ppm (триметилсилан, TMS) не розчиняється у воді, 0,1% 3- (триметилсилил) -пропіонова кислота-d4 (TSP) була включена в суміш і вона була використана для встановлення шкали хімічного зсуву і як внутрішній стандарт для напівкількісного аналізу. Повідомлялося про хімічні зрушення, які можна використати для ідентифікації 53 різних сполук. 59 Згодом результати кількісного визначення дев’яти з цих сполук у харчових добавках порівнювали для методу, який використовував TSP порівняно з калібрувальними стандартами. 60 Результати були досить близькі один до одного. 60 Більше того, 1H-ЯМР є швидшим методом, ніж LC-MS/MS. 60

Діючі ліки, що відпускаються за рецептом

Є п’ять препаратів, затверджених FDA для схуднення як доповнення до дієти зі зниженою калорійністю та фізичної активності. Вони являють собою орлістат (Xenical® або Alli, що продається без рецепта), лоркасерин (BELVIQ®), фентермін плюс топірамат з пролонгованим вивільненням (Qsymia®), налтрексон плюс бупропіон (Contrave®) та ліраглютид (Saxenda®). На відміну від дієтичних добавок, всі вони були розроблені в рамках дослідницьких програм, які проводились на основі належних лабораторних практик (GLP) та виготовлялись на основі сучасних передових виробничих практик (cGMP). Отже, було доведено, що вони безпечні та ефективні. Більше того, кожен етап виробничого процесу контролюється та документується, щоб забезпечити чистоту ліків. Нарешті, необхідний постмаркетинговий моніторинг потенційних несприятливих побічних ефектів.

Орлістат - це гідрогенізоване похідне ліпстатину, інгібітора ліпази, яке використовується для лікування дисліпідемії. 37 Пригнічуючи гідроліз жирових ацильних груп у тригліцеридах, орлістат зменшує кількість вільних жирних кислот, що надходять у кишечник. 37 Основні побічні ефекти (діарея та метеоризм) зумовлені підвищеною кількістю неперетравленого жиру. 37 Після того, як сибутрамін був вилучений з ринку, орлістат став єдиним схваленим FDA препаратом для схуднення. 41 Однак до 2012 року FDA затвердила ще два препарати для схуднення: лоркасерин (BELVIQ®) та фентермін плюс топірамат з пролонгованим вивільненням (Qsymia®). 43 Потім, у 2014 році, FDA схвалила також комбінацію бупропіону та налтрексону (Contrave®) у капсулах з пролонгованим вивільненням. 61 Нарешті, у грудні 2014 року FDA затвердила ліраглутид (Saxenda®). 62

Лоркасерин - це агоніст рецептора 5-НТ2С, який був виявлений після аналізу взаємозв'язку структура-активність (SAR) набору сполук, що містять структурний мотив 3-беназепіну. 63 Це біциклічна система, яка базувалася на структурі арилетиламіну, що міститься в серотоніні, також відомому як 5-гідрокситриптамін (5-НТ) та інші агоністи. Внутрішньомолекулярна реакція Гека проводилася на серії легкодоступних заміщених фенетиламінів для синтезу різних сполук. 63 Активовані рецептори 5-HT2C зменшують споживання їжі через нейронів проопіомеланокортинову систему. 64 У ході клінічного випробування 47,5% випробовуваних, які отримували 10 мг лоркасерину один раз на день, втрачали 5% і більше маси тіла. Всі вони також пройшли дієтичні та фізичні вправи. На відміну від неселективних агоністів 5-НТ, фенфлураміну та дексфенфлураміну, лоркасерин не викликав вальвулопатії та інших серйозних побічних ефектів. 64

Qsymia® - це капсула з пролонгованим вивільненням, яка містить відносно низьку дозу фентерміну та топірамату. 43 Він схвалений для контролю ваги у людей з принаймні однією супутньою захворюваністю (наприклад, гіпертонічною хворобою) та з індексом маси тіла (ІМТ) ≥27 кг/м 2 та втратою ваги для тих, у кого ІМТ≥ 30 кг/м 2. Як вже згадувалося раніше, фентермін є селективним агоністом 5-HT2C. Тобто він запобігає зв'язуванню 5-НТ з рецептором 5-НТ2С, але не впливає на його зв'язування з іншими рецепторами 5-НТ. Топірамат - протисудомний засіб, який вперше був синтезований, намагаючись виявити хороші інгібітори важливого ферменту в глюконеогенезі, фруктозо-1,6-дифосфату. 65 Він не був хорошим інгібітором, але його структура включає O-сульфаматну частину, яка нагадує сульфаніламід в інших антиконвульсантах, які були вже відомі. Отже, він був протестований на тваринній моделі і зробив так добре, що врешті отримав схвалення FDA.

Ліраглутид є останнім схваленим FDA препаратом для контролю ваги. 67 Він уже був схвалений у дозах до 1,8 мг для лікування діабету 2 типу. 68 Клінічне випробування показало, що дози до 3,0 мг на день були безпечними та ефективними, якщо їх вживати як доповнення до дієти та фізичних вправ особам, які страждали ожирінням, але не мали діабету 2 типу. 68 Це не тільки допомогло випробовуваним підтримувати середню втрату ваги 7,8 кг протягом двох років, але також спричинило зменшення жиру в організмі (15,4%). Більше того, дворічна поширеність переддіабету та метаболічного синдрому зменшилась на 52 та 59% відповідно. Артеріальний тиск і дисліпідемія також знизилися. 68 Після цього відбулося клінічне випробування фази III, яке підтвердило безпеку та ефективність ліраглутиду. 69 Зовсім недавно було показано, що лоркасерин може зменшити тяжкість апное сну, а також масу тіла у дорослих із ожирінням. 70 Це також може покращити серцево-судинні фактори ризику. 71