Концептуальна основа для вивчення та інвестування в точне харчування

Анотація

Поживні речовини та біоактивні молекули, отримані з їжі, повинні проходити через складні метаболічні шляхи, і ці шляхи у людей різняться. Неоднорідність метаболізму зумовлена генетичними варіаціями, епігенетичними варіаціями, різницею у складі та функції мікробіомів, різницею у способі життя та різницею впливу навколишнього середовища. Цей огляд обговорює низку цих джерел метаболічної неоднорідності та представляє деякі інвестиції у дослідження, необхідні для практичного застосування точного харчування.

Вступ

Для розвитку цього розуміння існує нагальна потреба у розробці вдосконалених методів оцінки багатьох з цих факторів, що сприяють метаболічній неоднорідності, для кращих обчислювальних та інформаційних інструментів, які можуть бути використані для моделювання складних взаємодій між джерелами метаболічної неоднорідності у людей, та для кращих інструментів для перетворення науки та моделей у тести та втручання, які можуть застосовувати медичні працівники. Здатність досягти цих цілей точного харчування потребуватиме значних інвестицій розуму, грошей та часу (Таблиця 1).

Таблиця 1

Інвестиції, необхідні для підвищення точності харчування.

Оцінка дієти

1. Розробка кращих біомаркерів для оцінки споживання дієти
2. Розробка кращих інструментів для вимірювання споживання дієти

Генетична варіація

1. Розробка більш широкого каталогу функціональних генетичних варіантів
2. Більше досліджень, які збирають генетичні дані, споживання дієти та дані про стан здоров’я
3. Розробка метаболомічних та інформаційних інструментів для перевірки генетичних варіантів, що порушують метаболізм у людей
4. Кращі інформаційні підходи до інтеграції даних між моделями генетичних варіантів

Епігенетична варіація

1. Розробка методів оцінки епігенетичних модифікацій тканин, які не є легко доступними для людей
2. Поглиблене розуміння критичних подій та термінів, що призводять до епігенетичних змін, що змінюють метаболізм людини.
3. Розробка більш широкого каталогу функціональних епігенетичних змін (які змінюють метаболізм людини)

Варіація мікробіомів

1. Розробка кращих методів ідентифікації функції мікробіоти з точки зору впливу на метаболізм людини
2. Включення кращої оцінки споживання дієти у дизайн досліджень мікробіоти
3. Розвиток кращого розуміння впливу дієти та експозиції на популяції та функції мікробіоти

Варіація експозиції

1. Розробка кращих методів ідентифікації експозоми у людей (молекул навколишнього середовища, яким піддається людина)
2. Визначення функціональних компонентів експозоми (які змінюють метаболізм людини)

Варіація способу життя

1. Розробка кращих біомаркерів для оцінки способу життя (особливо фізичної активності)
2. Розробка кращих інструментів для вимірювання способу життя (особливо фізичної активності)
3. Розробка більш широкого каталогу функціональних варіантів способу життя (особливо фізичної активності) з точки зору впливу на метаболізм людини.

Системна біологія

1. Розвиток кращого розуміння взаємодії між усіма вищезазначеними джерелами метаболічних змін
2. Розробка кращих інформаційних інструментів для інтеграції даних із усього вищезазначеного з точки зору варіантів, що порушують метаболізм людини

Переклад на практику

1. Розробка кращих навчальних програм для медичних працівників та громадськості з точного харчування
2. Розробка точних втручань, спрямованих на харчування, для людей з порушеннями обміну речовин, що викликають проблеми зі здоров’ям.
3. Розробка інформатики, яка може використовувати дані, визначені вище, для визначення відповідних дієтичних та дієтичних втручань у людей з порушеннями обміну речовин, що спричиняють проблеми зі здоров’ям

Джерела цієї метаболічної гетерогенності, що відповідає харчуванню

Існує широкий набір факторів, що сприяють метаболічній неоднорідності людей. Генетичні зміни, епігенетичні зміни, зміни, пов’язані з мікробіомами, варіації способу життя (наприклад, фізична активність, різниця в поведінці під час годування) та коливання хімічного та іншого впливу, наявного в оточенні людини, - лише деякі з цих факторів (рис. 1). Деякі з цих факторів краще розуміються, ніж інші, і цей огляд зосереджується на них.

Джерела метаболічної неоднорідності. Точне харчування базується на розумінні основних джерел метаболічних змін. Сюди входять генетичні, епігенетичні, мікробіоми, відмінності між способами життя та опроміненням людей. Деякі з цих варіацій створюють неефективність (вузькі місця) в обміні речовин, що пов’язано з несприятливими наслідками для здоров’я людей, які страждають від дієти. Обчислювальне та математичне моделювання основних складних біологічних систем, які беруть участь, і використання цих моделей для розробки індивідуальних втручань є основою для практики точного харчування.

Генетичні варіації як джерело метаболічної гетерогенності, що відповідає поживним речовинам

Метаболізм включає функцію багатьох метаболічних шляхів, кожен крок у цих шляхах опосередковується білками, кодованими генами. Кодони в межах екзонів генів визначають амінокислотну послідовність білкових продуктів. Крім того, генетичний код у промоторних регіонах (зазвичай поблизу цих екзонів) містить послідовності елементів відповіді, які можуть зв’язуватися із зовнішніми сигналами, що визначають, вмикається чи вимикається ген такими регуляторними підсилювачами, як гормони, антиоксиданти, кальцій, метали тощо. . (Resseguie et al., 2011; Hou et al., 2012). Нарешті, деякі ділянки ДНК кодують не білкові продукти, а скоріше не кодуючі РНК, які регулюють транскрипцію генів або трансляцію отриманої мРНК у білок (Mirra et al., 2018).

У людей існують мільйони варіацій "написання" свого генетичного коду (будь-яка окрема людина має близько 50 000 цих однонуклеотидних поліморфізмів (SNP)) (Overbeek et al., 2005; Sabeti et al., 2007). Ці генетичні варіації успадковуються від давніх предків, і тому відрізняються серед людей залежно від їх спадщини (Overbeek et al., 2005; Sabeti et al., 2007). Деякі з цих SNP призводять до заміщення кодонів у критичних генах метаболізму, що змінює їх експресію, функцію або Таким чином, варіації генетичного коду людини можуть впливати на те, наскільки доступним є важливий метаболічний фермент (або транспортер, або рецептор) (шляхом зміни швидкості синтезу білка або зміни амінокислотних залишків, які впливають на життя білка) та/або генетичні варіації можуть змінити ефективність роботи білка (змінюючи залишки амінокислот, які впливають на те, як фермент зв'язується з його субстратом, або впливають на те, як білок каталізує реакції, що включають цю субстанцію ставка). Такі функціональні SNP є одним із джерел метаболічної неоднорідності і можуть спричинити різницю між людьми в тому, як вони реагують на поживну або біоактивну молекулу.

Оскільки генетичний код людини залишається відносно постійним протягом усього життя, сила таких прогнозів, заснованих на варіантах генів, полягає в тому, що вони піддаються вимірюванню в будь-який час життя, на відміну від більшості інших факторів ризику. Для оцінки послідовності генів та генетичних поліморфізмів доступні чудові молекулярні інструменти. З цієї причини нутрігенетика/нутрігеноміка прогресувала швидше, роблячи внесок у точне харчування. Однак генетичні варіації є лише одним із факторів, що сприяють метаболічній неоднорідності.

Епігенетичні відмінності як джерело метаболічної гетерогенності

Для прогнозування фенотипу одного генетичного коду недостатньо. Клітини в організмі мають дуже різноманітні функції в різних тканинах і органах, незважаючи на те, що містять майже однаковий генетичний код. Ці відмінності зумовлені епігенетичною регуляцією геному (Ideraabdullah and Zeisel, 2018). Епігенетична регуляція передбачає розміщення хімічних знаків на ДНК або гістонах ферментами, відомими як автори, ці ознаки повинні розпізнаватися специфічними ферментами-регуляторами, які називаються зчитувачами, які потім пригнічують або активізують транскрипцію генів або пригнічують трансляцію мРНК у білок, і, зрештою, ефекти цих міток повинні бути закінчені ферментами, які називаються гумками, що видаляють епігенетичні сліди. На сьогоднішній день існує два типи епігенетичних знаків у людей: ковалентні модифікації ДНК та ковалентні модифікації білків гістону.

Метилювання ДНК є найбільш широко вивченим епігенетичним знаком. ДНК стає метильованою додаванням метильної групи до цитозину з утворенням 5-метилцитозину (5мС). У людей 5mC відбувається переважно при паліндромічних CG-динуклеотидах (Szyf, 2005). Наявність 5mC у локусі пов'язана або з репресією гена, або з активацією, залежно від розташування в гені (Jones, 2012). Наприклад, хоча 5mC в промоторних областях часто асоціюється з репресією генів, 5mC в тілі гена (інтрони та екзони) часто асоціюється з активацією генів (Ideraabdullah and Zeisel, 2018). 5mC часто не ініціює приглушення генів, а скоріше діє як механізм підтримання мовчазного стану гена (Jones, 2012). Метилювання ДНК викликає метаболічну неоднорідність, але навпаки, дієта та метаболічна неоднорідність впливають на метилювання ДНК (Jones, 2012). Метильні групи, що використовуються для маркування ДНК, походять від S-аденозилметионіну, який отримують з дієтичного метіоніну, 5-метилтетрагідрофолату та бетаїну (з холіну), а метилювання ДНК безпосередньо модулюється споживанням їжі (Wolff et al., 1998; Szyf, 2005; Dolinoy et al., 2006; Waterland et al., 2006, 2007; Mehedint et al., 2010; Jones, 2012; Dominguez-Salas et al., 2014; Ideraabdullah and Zeisel, 2018). Нещодавно були розглянуті методи оцінки метилювання ДНК (Shen and Waterland, 2007).

На відміну від послідовності ДНК, епігенетичні мітки та некодуючі РНК змінюються протягом тривалості життя, особливо протягом раннього віку, і ці зміни опосередковують перебудову метаболізму з метою пристосування до реальності наявності поживних речовин та середовища (Ideraabdullah and Zeisel, 2018). Таким чином, час збору даних є важливим. Це додає рівень складності, з яким доведеться боротися, оскільки наука про точне харчування вдосконалюється. Метаболізм поживних речовин змінюється не тільки епігенетичними відмінностями, але й на самі ці відмінності впливає споживання їжі та навколишнє середовище (Ideraabdullah and Zeisel, 2018).

Мікробіом як джерело метаболічної гетерогенності

Шлунково-кишковий тракт - основний шлях, через який люди отримують доступ до поживних речовин; він колонізований трильйонами мікробів (Qin et al., 2010). Ці мікроби еволюціонували з часом, щоб процвітати в шлунково-кишковому тракті людини, разом їх геноми в десятки разів більші за геном людини, і вони можуть метаболізувати майже будь-який субстрат, який їм представлений (Goodman and Gordon, 2010). Часто ці мікроби отримують доступ до цих поживних речовин, перш ніж вони стають доступними для людей, яких вони колонізують, а мікроби метаболізують продукти та утворюють невеликі молекули, які люди потім поглинають (Manor et al., 2014; Hall and Versalovic, 2018). Це може модулювати, скільки енергії люди отримують від їжі (Scheithauer et al., 2016), забезпечувати людей необхідними вітамінами [як вітамін К (Рамакрішна, 2013)], створювати регуляторні молекули, такі як коротколанцюгові жирні кислоти (Рамакрішна, 2013), та змінити доступність інших важливих поживних речовин [таких як холін (Zeisel and Warrier, 2017)]. Люди сильно відрізняються за мікробів, які вони переховують (Eckburg et al., 2005), отже, мікроби, що заселяють наш кишечник, є важливим джерелом метаболічної неоднорідності між людьми.