Кодування енграми для розташування їжі нейронами гіпокампа Drd2, що сприяють насиченню

РЕЗЮМЕ

Асоціативні навчальні посібники частково проводять поведінку годування ссавців, використовуючи підказки, що пов’язують розташування в просторі з наявністю їжі. Однак елементи схеми зверху вниз, що кодують пам'ять про місцезнаходження їжі, в основному невідомі, як і процеси високого порядку, які контролюють насичення. Тут ми повідомляємо, що нейрони рецепторів допаміну 2 гіпокампа (D2R) специфічно активуються їжею і що модуляція їх активності зменшує споживання їжі у мишей. Ми також виявили, що активація цих нейронів перешкоджає валентності їжі та придбанню просторової пам'яті, що пов'язує їжу з місцем через виступи від гіпокампу до бічної перегородки. Нарешті, ми показали, що надходження з латеральної енторіальної кори (LEC) до гіпокампу також можуть сприяти насиченню через активацію клітин D2R. Ці дані описують раніше неідентифіковану функцію клітин D2R гіпокампа для регулювання поведінки годування та ідентифікують схему високого порядку LEC-> Гіпокамп-> Септал, яка кодує пам'ять про місцезнаходження їжі.

ВСТУП

Гомеостатичний контроль енергетичного балансу є життєво важливим для виживання всіх тварин. Конкретні популяції нейронів головного мозку контролюють споживання їжі та енергетичний баланс, інтегруючи безліч відповідних сенсорних та гормональних сигналів, у свою чергу, організовуючи адаптивну поведінкову реакцію (Waterson and Horvath, 2015). Виявлено, що визначені нервові популяції в декількох регіонах мозку, включаючи гіпоталамус, центри винагороди середнього мозку (Domingos et al., 2011), парабрахіальне ядро, мигдалина, передфронтальна кора, дорсальне ядро рафе та інші, контролюють апетит (Aponte et al., 2010; Holland, 2004; Nectow et al., 2017; Waterson and Horvath, 2015) та мутації в генах, що впливають на функцію цих нейрональних популяцій, можуть бути пов'язані з ожирінням або анорексією (Herman et al., 2016; Mutch та Clément, 2006; Nectow et al., 2017). Таким чином, нервові процеси, за допомогою яких ці та інші регіони мозку інтегрують відповідні екологічні сигнали для регулювання годівлі, відіграють вирішальну роль у наданні тварині можливості ефективно отримувати їжу. Однак, хоча для тварини особливо важливо пов’язати пам’ять про конкретне розташування в просторі з наявністю їжі, клітинні механізми, відповідальні за цю асоціацію, в основному невідомі.

Відомо, що гіпокампу також кодує енграмму з високою валентністю, контекстним досвідом, включаючи поштовхи, отримані в конкретному контексті (Ramirez et al., 2013). Як названо Семоном більше 100 років тому, енграма стосується (передбачуваної) фізичної, біологічної зміни мозку, яка відбувається після певного досвіду, таким чином кодуючи пам'ять про цей досвід (Josselyn et al., 2015). Семон припустив, що зміни в діяльності або інші аспекти функції певних нейрональних популяцій після досвіду з високою валентністю призводять до формування пам'яті про цей досвід (енграма).

РЕЗУЛЬТАТИ

Клітини гіпокампа реагують на енергетичні стани і контролюють харчування

(A) Ліва; Схематичне зображення завдання розміщення їжі, що виконується у мишей, яким вводили DREADD або YFP. Середній; Індекс дискримінації мишей, яким вводили YFP-, hM4Di- або hM3Dq, під час тренувального заняття. Правильно; Індекс дискримінації мишей, що вводили YFP-, hM4Di- або hM3Dq, під час сеансу тестування. Спарений t-тест Стьюдента, * p NTS), який проектується на парабрахіальне ядро (PBN). Нейрони CCK NTS активуються після прийому їжі та викликають ситність у мишей. Крім того, проекція цих нейронів на PBN є аверсивною (Роман та ін., 2017). Ситість може виникати через відчуття приємного (насиченого) або неприємного насичення, наприклад, після вживання занадто багато їжі. Наші дані показали, що нейрони D2R в гіпокампі сприяють насиченню подібним чином до нейронів CCK NTS.

Ми також виявили відмінності в експресії c-fos в інших регіонах гіпокампа у мишей, що годували та голодували поза зоною гола, зокрема CA3 та DG (рис. 1А). Ми спостерігали вплив на прийом їжі за допомогою хемогенетики для контролю активності глутаматергічних клітин, що експресують CamkIIa, в гіпокампі, хоча кінетика та розмір ефекту дещо відрізнялися від тих, що спостерігалися після активації D2R (рис. 1С-Е). Ці дані свідчать про те, що, хоча нейрони D2R представляють функціонально важливу підмножину клітин гіпокампа, що беруть участь у харчовій поведінці, можливо, що інші клітинні популяції в гіпокампі також відіграють роль у регулюванні споживання їжі.

Картографування активності з використанням c-fos як маркера для нейронної активації показало, що нейрони D2R також можуть активуватися введеннями від глутаматергічних нейронів, що експресують CamkIIa, в LEC. Хоча прямий збудливий ефект узгоджується з тим фактом, що нейрони LEC є глутаматергічними, будуть необхідні подальші дослідження, щоб визначити, чи це прямий ефект. Енторінальна кора, як відомо, передає сенсорну інформацію від смакової, нюхової та зорової кірок (Li et al., 2017; Scaplen et al., 2017; Seubert et al., 2014), і вона також показує зміни в її активності у відповідь на зміни в метаболічному стані (Nectow et al., 2017). Як вже згадувалося, ми виявили, що протягом перших хвилин впливу їжі нейрони D2R активуються нюховими та зоровими подразниками, що підвищує ймовірність того, що популяція нейронів, що експресують CamkIIa, в LEC може передавати відповідні сенсорні сигнали, що відображають доступність їжі до Нейрони D2R. Подальші дослідження також будуть потрібні для визначення молекулярної ідентичності цих передбачуваних нейронів LEC та того, чи передають вони сенсорні та/або інтероцептивні сигнали для регулювання поведінки годування.

Ми також охарактеризували функціональний вихід нейронів D2R і виявили, що нейрони D2R сприяють насиченню, активуючи клітини в LS (рис. 5). Клітини D2R безпосередньо проектуються на LS і DBB (малюнок 5A), дві області, в яких є численні холінергічні нейрони (Herman et al., 2016). І LS, і DBB брали участь у годуванні, і вони безпосередньо спрямовані на кілька ядер гіпоталамуса, включаючи латеральну область гіпоталамуса (Herman et al., 2016; Sweeney and Yang, 2016). Таким чином, обидві області можуть викликати ситість після стимуляції D2R гіпокампа. Для визначення цього потрібно буде визначити конкретні популяції в LS та DBB, що активуються нейронами D2R.

Як вже згадувалося, прогнози від LS до нейронів у бічному гіпоталамусі можуть впливати на живлення, а нейрони в латеральній гіпоталамусовій області (LHA) також отримують набір гормональних та метаболічних сигналів (Domingos et al., 2013a; Leinninger et al., 2011; Li et al., 2015; Sweeney and Yang, 2016). Відомо, що LHA містить популяції нейронів, які регулюють харчування, мотивацію, збудження та винагороду (Berridge et al., 2010; Domingos et al., 2013b), і, в свою чергу, ці нейрони LHA посилають проекції в області мозку, пов'язані з винагородою, а також когнітивні обробка, така як гіпокамп (Lima et al., 2013; Stuber and Wise, 2016). Таким чином, можливо, що існують взаємні, непрямі взаємодії від гіпокампу до бічного гіпоталамуса безпосередньо або через бічну перегородку.

Підсумовуючи, ми показуємо, що нейрони D2R є важливим клітинним компонентом ланцюга LEC-> D2R-> LS, який визначає стан харчування та регулює насичення. Наші дані також вказують на те, що нейрони D2R відіграють роль у насиченні та апетитній обробці пам'яті, контролюючи валентність і, таким чином, надаючи їжі відчуття неприємності. Ці дослідження можуть мати наслідки для розуміння того, як сенсорні сигнали, розумові образи і, очевидно, думка про їжу можуть впливати на голод у ссавців.

ВНОСИ АВТОРА

E.P.A. та J.M.F задумали та спроектували дослідження. E.P.A. проводив та аналізував молекулярне профілювання, біоінформатику, експерименти з харчуванням та поведінкою. J.C проводив зрізові електрофізіологічні дослідження. Л.П. проводив антероградні та ретроградні дослідження з використанням PRV та HSV. M.S допомагав у експериментах з годуванням, використовуючи хемогенетику та оптогенетику. S.S. допоміг у проведенні аналізу та обговорень з PhosphoTrap. K.D надав технічну допомогу, а P.G. допомога в аналізі даних та їх обговоренні. E.P.A та J.M.F написали рукопис за участю всіх авторів.

ДЕКЛАРАЦІЯ ІНТЕРЕСІВ

Автори не заявляють конфлікту інтересів.