Які джерела флавоноїдів: складні дієти чи дієтичні добавки? 1

Сара Егерт

2 Кафедра харчування та харчових наук, фізіології харчування, Боннський університет, 53115 Бонн, Німеччина

Джеральд Рімбах

3 Інститут харчування та харчових наук, Університет Крістіан-Альбрехтс Кіль, 24089 Кіль, Німеччина

Анотація

Вступ

З'являється все більше доказів того, що дієта, багата фруктами та овочами, може бути пов'язана зі зниженим ризиком серцево-судинних захворювань (ССЗ) 4, причому ССЗ є основною причиною смерті в західних суспільствах (1). Мета-аналіз 9 когортних досліджень (що включали> 220 000 чоловіків та жінок) показав, що споживання фруктів та овочів було обернено пов'язане з ризиком ССЗ. Важливо, що ризик ССЗ був дозозалежним і зменшувався на 4% для кожної додаткової порції фруктів та овочів на день та на 7% для споживання фруктів (2). У Європейському дослідженні перспективних досліджень раку та харчування (3) споживання овочів, бобових та фруктів суттєво асоціювалося зі зниженим ризиком смертності та смертності від ССЗ через причини, що не спричинені ССЗ/не ракові захворювання [RR = 0,88 (95% ДІ = 0,81–0,95) та 0,90 (0,82–0,99) відповідно] у діабетичній популяції, що складає> 10 000 осіб. У мета-аналізі, що включав> 250 000 осіб, He et al. (4) кількісно повідомляли про зв'язок між споживанням фруктів та овочів та частотою інсульту. Порівняно з особами, які споживали 5 порцій на день. Загалом, мабуть, існує потужна епідеміологічна підтримка рекомендацій щодо споживання щонайменше 5 порцій фруктів та овочів на день.

На додаток до ряду потенційно біоактивних компонентів, таких як клітковина, фолат, вітаміни-антиоксиданти та калій, фрукти та овочі є важливими джерелами дієтичних флавоноїдів (5, 6). Крім того, багатий флавоноїдами чай (Camellia sinensis) та какао представляють відносно концентровані джерела, і їх вплив на функцію судин стає очевидним (7, 8). Через їх широке поширення, флавоноїди регулярно потрапляють у організм людини. Однак індивідуальне споживання флавоноїдів значно варіюється залежно від типу споживаної дієти. У ряді епідеміологічних досліджень вивчався вплив загального або індивідуального споживання флавоноїдів. Наприклад, Хакслі та Ніл (9) оцінили зв'язок між споживанням флавонолу в їжі та смертністю від ішемічної хвороби серця у мета-аналізі, що включає 7 перспективних когортних досліджень. Автори дійшли висновку, що велике споживання дієти флавонолів із фруктів та овочів, а також із чаю та червоного вина може бути пов'язане зі зменшенням смертності від ССЗ у вільноживучих популяціях (9). Наскільки нам відомо, в даний час не існує мета-аналізу, який повідомляв би про вплив дієтичних флавоноїдних добавок на ризик ССЗ. Проте використання дієтичних флавоноїдних добавок стає все більш популярним (10).

Дослідження культури клітин з використанням ендотеліальних клітин, моноцитів, клітин гладких м’язів та тромбоцитів допомогли нам визначити потенційні основні клітинні та молекулярні механізми, за допомогою яких дієтичні флавоноїди можуть впливати на здоров’я судин. Ці дослідження in vitro на культивованих клітинах вказують на те, що очищені флавоноїди можуть позитивно впливати на критичні етапи атерогенезу, включаючи окислення ЛПНЩ (11, 12), запалення (13), хемотаксис (14), адгезію клітин (15), утворення пінистих клітин (16), проліферація клітин гладких м’язів (17) та агрегація тромбоцитів (18). Крім того, є дані, що очищені флавоноїди активують ендотеліальну синтетазу NO (8, 19) та інгібують аргіназу (20), збільшуючи тим самим концентрацію судинорозширювального NO.

На основі досліджень культури клітин подальші дослідження in vivo на лабораторних гризунах, включаючи мишей (21) та щурів (22), а також дослідження на кроликах (що харчуються холестерином) (23) вказують на потенційний позитивний вплив дієтичних флавоноїдів на здоров'я судин. Існує також кілька досліджень на людях, які припускають роль флавоноїдів як харчових добавок у профілактиці ССЗ (огляд див. Загалом усі підкласи флавоноїдів ( Рис. 1 ), включаючи антоціанідини (26), флавоноли (27), флавони (28), флаванони (28), флаваноли (8) та ізофлавони (29), досліджувались in vitro та in vivo з точки зору їх потенціалу для запобігання ССЗ.

Приклади, хімічна структура та основні харчові джерела основних класів флавоноїдів.

В даний час на ринку представлений широкий асортимент флавоноїдних добавок (30). Постачальники таких добавок рекомендують щоденний прийом флавоноїдів у кількостях, які в рази перевищують ті дози, які зазвичай можна досягти за допомогою дієти, багатої флавоноїдами. Наприклад, флавонол кверцетин продається як дієтична добавка із рекомендованими добовими дозами до 1 г і більше (31), тоді як щоденне споживання кверцетину з продуктами харчування, за оцінками, становить 10–100 мг (32, 33). Іншим прикладом є нутрицевтики на основі ізофлавону (наприклад, таблетки, таблетки, екстракти), які є одними з найбільш широко випробовуваних та застосовуваних на сьогодні флавоноїдних добавок (30). Заявлений вміст ізофлавонів є змінним (наприклад, 50, 135 та 500 мг), і рекомендуються різні добові дози. Однак в даний час не встановлено жодної конкретної дози ізофлавонів, яка б надавала сприятливий ефект (30). Ізофлавонів у західних дієтах недостатньо порівняно з азіатськими, оскільки основними джерелами ізофлавонів є продукти, отримані з сої.

Виникає питання, чи можуть добавки, що містять такі надфізіологічні рівні флавоноїдів, мати несприятливі ефекти ( Таблиця 1 ). Крім того, ймовірно, що значна частина людей, які приймають дієтичні флавоноїдні добавки, також приймають звичайні препарати (34). Одночасний прийом «надживних» доз флавоноїдів разом із звичайними препаратами може призвести до взаємодії флавоноїдів та ліків (34). Це додатково викликає занепокоєння щодо безпечного вживання дієтичних флавоноїдів.

Таблиця 1.

Потенційний сприятливий та несприятливий ефект флавоноїдних добавок 1

Сприятливі ефекти	Побічні ефекти
Інгібування окислення ЛПНЩ та індукція параоксонази	Зниження біодоступності мікроелементів
Активація ендотеліальної NO-синтетази та інгібування аргінази	Антитиреоїдна та гойтрогенна активність
Пригнічення хронічних запальних процесів	Порушення засвоєння фолієвої кислоти
Інгібування експресії хемотаксичних білків (наприклад, MCP1) та молекул клітинної адгезії (наприклад, ICAM1, VCAM1, E-селектину)	Інгібування транспорту вітаміну С
Пригнічення проліферації гладком’язових клітин	Взаємодія поживних речовин та препаратів
Пригнічення агрегації тромбоцитів	Естрогенність

Сучасний стан знань

Взаємодія флавоноїдів і мікроелементів

Як повідомляється, очищені флавоноїди (35), а також багаті флавоноїдами екстракти (36) хелатують залізо in vitro. Рен та ін. (37) вивчав механізми комплексоутворення декількох флавоноїдів (кверцетин, лютеолін, калангін, кемпферол та хризин) із залізом. Найважливішим місцем хелатування була 3-гідроксил-4-карбонільна група, за якою йшла 4-карбоніл-5-гідроксильна група. Кверцетин і залізо утворюють ортогональні зв’язки Fe-O. Три молекули кверцетину необхідні для насичення зв’язків одного іона Fe in vitro.

Що стосується зелених катехінів, то, здається, галоїльна група головним чином відповідає за зв’язування заліза, причому епігалокатехінгалат зеленого чаю (GTC) (EGCG) містить 2 галоїльні групи. У цьому контексті в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні Ullmann et al. (38) вивчав абсорбцію негемового заліза у відповідь на чистий кристалін EGCG. Поглинання заліза негемом залежало від дози на 14 та 27% через 150 та 300 мг/добу EGCG щодо групи плацебо. Крім того, Sandstroem та ін. (39) вивчав вплив зеленого чаю або екстракту розмарину, доданих у їжу, на негемове засвоєння заліза у людей. Поглинання заліза зменшилося з (середнього ± SD) з 12,1 ± 4,5% до 8,9 ± 5,2% (P 10 мкмоль/л, при цьому флавонан-нарінгенін був менш потужним (65). Подібні результати були отримані в інших дослідженнях із використанням 17 β-естрадіолу, фелодипіну, або ніфедипін як субстрати для CYP3A4 (65, 66). На додаток до 2 згаданих флавонолів, також повідомляється, що флавонол мірицетин, флавон апігенін та біфлавон I3, II8-біапігенін пригнічують активність CYP3A4 при низьких мікромолярних концентраціях у людини мікросоми печінки (67).

Також було показано, що флавоноїди впливають на активність та/або експресію інших ізоформ CYP. Наприклад, деякі флавоноїди є потужними інгібіторами CYP1A2. Ця ізоформа в основному експресується в печінці і метаболізує кілька важливих препаратів, таких як кофеїн, теофілін, варфарин (див. Нижче) або пропранолол (64). Пентаметоксифлавоновий тангеретин, який знаходиться в шкірці апельсинів і мандаринів, конкуруючим чином пригнічував активність CYP1A2 у мікросомах печінки людини (74). Нарінген грейпфрутового флаванону інгібував CYP1A2-залежне 3-деметилювання кофеїну в мікросомах печінки людини (75). Активність цієї ізоформи CYP також пригнічувалась при низьких мікромолярних концентраціях флавонолами галангіном та кверцетином, а також біфлавоном I3, II8-біапігеніном (76–78).

Журавлинний сік брав участь у взаємодії з варфарином. Варфарин застосовується для антикоагуляції до цільового міжнародного нормованого співвідношення 2,0–3,0 для більшості показань або 2,5–3,5 для показань високого ризику; однак багато ліків та дієтичних добавок викликають коливання міжнародного нормованого співвідношення (79). Такі коливання можуть призвести до терапевтичної недостатності або ускладнень кровотечі (79). Підозрюється, що флавоноїди журавлинного соку інгібують CYP2C9, фермент, відповідальний за метаболізм S-варфарину, що збільшує рівень варфарину (80, 81). S-варфарин є найбільш активним енантіомером, тоді як R-варфарин в основному метаболізується CYP3A4 та CYP1A2. Альтернативно, флавоноїди журавлинного соку можуть витіснити варфарин із місць зв’язування альбумінів та тимчасово посилити антикоагулянтну реакцію (82). Недавній огляд та аналіз літератури показали, що прийом великих обсягів журавлинного соку (> 600 мл/день) може дестабілізувати терапію варфарином (79, 83). Однак не очікується, що невеликі та помірні кількості соку можуть викликати таку взаємодію (79, 83). Невідомо, як журавлинні концентрати або добавки можуть взаємодіяти з варфарином (83).

Взаємодія флавоноїдів з ферментами II фази.

Ряд досліджень показав, що флавоноїди можуть бути потужними інгібіторами цитозольних ізоформ SULT [оглянуто в (34)]. Зокрема, кверцетин виявляв потужний інгібуючий вплив на активність SULT у кількох дослідженнях in vitro. Кверцетин пригнічував сульфатування 4-нітрофенолу, модельного субстрату для SULT1A1, основного фенолу SULT у печінці людини, та сульфатування кількох препаратів (наприклад, сальбутамолу, міноксидилу, парацетамолу та апоморфіну) у цитозолі печінки людини з концентрацією IC 50 у наномолярний діапазон (93–97).

Раніше ми показали, що дієтичний кверцетин суттєво впливав на активність печінкової GST, тоді як дієтичний катехін суттєво змінював активність NAD (P) H хінон-оксидоредуктази-1 (26%) у щурів. Зміни в активності GST та NAD (P) H хінон-оксидоредуктази-1 частково відображались на рівні мРНК. Наші дані вказують на те, що дієтичні флавоноїди модулюють ферменти фази II у печінці щурів. Це, в свою чергу, може вплинути на здатність організму до детоксикації ендогенних та екзогенних ксенобіотиків (98).

Взаємодія флавоноїдів з транспортерами наркотиків.

Заключні зауваження

Флавоноїди, які отримують із фруктів та овочів, вживаються у відносно низьких кількостях. Крім того, фрукти та овочі містять складну суміш вторинних рослинних метаболітів, а не тільки флавоноїдів як таких. Цю складну суміш вторинних рослинних метаболітів не можна моделювати окремими очищеними сполуками як харчовими добавками. Фрукти та овочі можуть містити інші мікроелементи (наприклад, вітамін С, калій та фолат), а також харчові волокна; відомо, що останній позитивно впливає на ситість, знижує щільність дієтичної енергії та зменшує циркулюючий ЛПНЩ-холестерин.

У цьому контексті Росс та Касум (101) заявили, що «сума частин (загальне споживання фруктів та овочів) важливіша для забезпечення користі для здоров'я, ніж лише 1 рослинна складова». Не існує такого поняття, як «чарівна куля» (102), і ми повинні бути критично важливими при постачанні флавоноїдів як добавки, яка може перевищувати кількість споживаних флавоноїдів у порівнянні з вегетаріанською дієтою без добавок. Люди також можуть приймати більше 1 дієтичної добавки флавоноїдів одночасно, і майже нічого не відомо про взаємодію флавоноїдів і флавоноїдів. Критикували, що споживачі можуть мати занадто мало інформації про безпеку продукції, протипоказання, взаємодію чи ефективність добавок (30, 103).

Споживач може мати неправильне уявлення про те, що дієтичні флавоноїдні добавки позбавлені токсичності, а отже, вони безпечні у використанні, оскільки ці сполуки є "природними" (104). Також, розробляючи функціональні продукти харчування, слід враховувати питання безпеки флавоноїдів.

Подяки

С. Е. та Г. Р. провели дослідження літератури та написали рукопис. Обидва автори прочитали та схвалили остаточний рукопис.

Виноски

1 Розкриття інформації автора: С. Егерт та Г. Рімбах, відсутні конфлікти інтересів.

4 Використовувані скорочення: ABC-транспортер, ATP-зв'язуючий касетний транспортер; ССЗ, серцево-судинні захворювання; CYP, цитохром Р450 монооксигеназа; EGCG, епігалокатехінгалат; GTC, катехін зеленого чаю; GST, глутатіон-S-трансфераза; СУЛТ, сульфотрансфераза; SV, симвастатин; SVA, симвастатинова кислота; UGT, UDP-глюкуронозилтрансфераза.