Як цукор у крові може викликати смертельну імунну реакцію на грип та, можливо, COVID-19

Метаболізм глюкози відіграє ключову роль у бурі цитокінів, яка спостерігається при грипі, і зв'язок може мати потенційні наслідки для нових коронавірусних інфекцій

"data-newsletterpromo_article-image =" https://static.sciachingamerican.com/sciam/cache/file/CF54EB21-65FD-4978-9EEF80245C772996_source.jpg "data-newsletterpromo_article-button-text =" Зареєструватися "data-newsletterpromo_art button-link = "https://www.sciachingamerican.com/page/newsletter-sign-up/?origincode=2018_sciam_ArticlePromo_NewsletterSignUp" name = "articleBody" itemprop = "articleBody">

Багато людей, які помирають внаслідок нової пандемії коронавірусу, як видається, пошкоджуються більше власною імунною системою, ніж самим вірусом. Інфекція може спровокувати цитокінову бурю - сплеск білків, що сигналізують про клітини, що спричиняє запалення, - який вражає легені, атакуючи тканини і потенційно призводить до відмови органів та смерті. Але це явище не є характерним лише для COVID-19; це іноді трапляється і при важкому грипі. Зараз дослідження проливає світло на один із метаболічних механізмів, який допомагає організувати таке втечене запалення.

Вчені давно знають, що вірусні інфекції можуть впливати на клітинний метаболізм людини, систему біохімічних реакцій, необхідних для забезпечення енергією всього, що роблять клітини. У новій роботі дослідники показали, що у живих мишей та клітин людини зараження вірусом грипу А - одним із двох типів, які зазвичай викликають сезонний грип - створює ланцюг клітинних подій або шлях, який посилює метаболізм глюкози. . Ця дія, у свою чергу, запускає утворення лавини цитокінів. І блокування ключового ферменту, який бере участь у шляху глюкози, може бути одним із способів запобігти смертельній бурі цитокінів, згідно з дослідженням, опубліковане минулого тижня в Science Advances.

Незважаючи на те, що дослідження не було зосереджено на новому коронавірусі, команда каже, що той самий механізм, швидше за все, діє при хворобі, яку він викликає: COVID-19. Цей зв’язок може пояснити, чому люди з діабетом мають вищий ризик смерті від вірусу.

Коли вірус заражає клітину, він краде ресурси, щоб зробити свої копії, пояснює Пол Томас, імунолог з дитячої дослідницької лікарні Сент-Джуд у Мемфісі, штат Теннессі, який не брав участі в новому дослідженні. Заражені клітини повинні активізувати свій метаболізм, щоб поповнити ці ресурси, а здорові клітини також повинні це зробити, щоб забезпечити ефективну імунну відповідь, говорить він.

Попередні дослідження показали, що грипозна інфекція посилює метаболізм глюкози - молекули цукру, що підживлює більшість клітинних процесів. А в попередній роботі автори нової статті визначили шлях, що включає сигнальний білок, який називається регуляторним фактором інтерферону 5 (IRF5), при якому зараження грипом може призвести до бурі цитокінів.

У своєму останньому дослідженні команда на детальному молекулярному рівні показала, як шлях метаболізму глюкози, активований грипозною інфекцією, призводить до неконтрольованої імунної відповіді. Під час такої інфекції високий рівень глюкози в крові призводить до того, що фермент, званий O-зв’язаною β-N-ацетилглюкозамінтрансферазою (OGT), зв’язується з IRF5 та хімічно їх модифікує в процесі, відомому як глікозилювання. Цей етап уможливлює ще одну хімічну модифікацію, яка називається убиквітінацією, яка призводить до запальної реакції на цитокіни.

Дослідники заразили мишей грипом А, а потім ввели глюкозамін, цукор, який починає шлях метаболізму глюкози. Вони показали, що це збільшило вироблення цитокінів. Потім вони генетично сконструювали мишей, у яких не було гена, що дозволяє виробляти OGT. Ці миші не розвивали надмірної цитокінової відповіді під впливом глюкозаміну.

Нарешті, вчені проаналізували кров, зібрану у хворих на грип та здорових людей у місті Ухань, Китай, у період з 2018 по 2019 рік. Вони виявили, що в крові заражених грипом пацієнтів рівень глюкози - і, відповідно, вищий рівень сигнальних молекул імунної системи - ніж цей здорових пацієнтів. Цей результат ще більше підтверджує думку, що метаболізм глюкози відіграє певну роль у зараженні грипом.

Отримані дані вказують на те, що втручання в цей шлях може бути одним із способів запобігти цитокіновій бурі, яка спостерігається при грипі та інших вірусних інфекціях. Таке втручання потрібно робити обережно, щоб уникнути відключення здатності організму повністю боротися з вірусом.

"Може бути доречним втручатися в метаболізм глюкози за допомогою хімічних інгібіторів і [модулювати] вироблення цитокінів", - каже співавтор дослідження Менджі Лу, професор Інституту вірусології Університетської лікарні Ессена, Німеччина. «Але потрібно сказати, що енергетичний метаболізм необхідний нашим імунним клітинам [для боротьби з] вірусом. Можливо, важливо поєднувати противірусне лікування та інгібітори метаболізму - придушуючи вірус і одночасно зменшуючи надмірну імунну реакцію ».

Подібний процес утікання цитокінів спостерігався у COVID-19, говорить Лу. Але немає конкретних препаратів, спрямованих на вірус SARS-CoV-2, який викликає захворювання, додає він, тому "втручання лише в енергетичний метаболізм може призвести до руйнування нашого імунного захисту і не принести користі".

Інші дослідники хвалять дослідження. "Цей документ добре виконує роботу, пропонуючи та перевіряючи механізм, за допомогою якого метаболічні зміни можуть рухатися вперед до запальних реакцій", - говорить Томас. Попередні дослідження показали ширше, що метаболізм глюкози відіграє певну роль у відповіді на грипозну інфекцію. Але він детально розповідає про те, що відбувається на молекулярному рівні, і про те, як втручання в цей процес може запобігти неконтрольованому запаленню, додає він.

Результати підтверджують те, що Хайтао Вень, нині асистент кафедри імунології в Університеті штату Огайо, та його колеги виявили в дослідженні 2018 року того самого шляху обміну речовин із використанням іншого вірусу РНК. Дослідження іншої групи у 2019 році також прийшло до подібних висновків. Всі три дослідження показують, що фермент OGT, який бере участь у цьому шляху, необхідний для ініціювання стресової реакції господаря на вірусну інфекцію. "Початковим пунктом цієї реакції на стрес є створення імунної відповіді проти патогена та спроба боротьби з вірусом", - говорить Вен, який не брав участі в новій роботі. "Але якщо запальна реакція триватиме, це призведе до побічної шкоди".

Враховуючи роль глюкози в шляху, чи може дієта людини впливати на її реакцію на вірусну інфекцію? "Це дуже хороше питання", - каже Вень. "На даний момент, я думаю, ще рано висловлювати судження [про те, чи може] спеціальна дієта боротися з вірусною інфекцією". Що вчені знають, так це те, що люди з діабетом 2 типу є більш сприйнятливими до важких інфекцій грипу. Але цей ризик полягає не в тому, що у них підвищений рівень глюкози в крові. Справжня причина, за словами Вень, полягає в тому, що вони не можуть ефективно використовувати глюкозу - і, отже, не можуть ініціювати належну противірусну реакцію.

Зрештою, надія полягає в тому, що, втручаючись у цей шлях метаболізму глюкози, ми зможемо уникнути смертельних штормових цитокінів, що спостерігаються у важких випадках грипу або COVID-19. Але команда Лу ще не вивчала людей. "На даний момент у нас немає даних про пацієнтів, які демонструють ефект втручання в енергетичний обмін", - говорить він. "Поки що рано робити висновок про можливе клінічне використання".