Розробка та терапія лікарських засобів

Огляд статті Том 2 Випуск 3

Кульвіндер Кочар Каур, 1

Перевірте Captcha

Шкодуємо про незручності: ми вживаємо заходів для запобігання шахрайським поданням форм екстракторами та сканерами сторінок. Введіть правильне слово Captcha, щоб побачити ідентифікатор електронної пошти.

1 Кафедра репродукції людини Національного медичного університету, Індія
2 Кафедра невролога, Національний медичний університет, Індія

Листування: Кульвіндер Кочар Каур, кафедра репродукції людини, Національний медичний університет, Індія, тел. 91-181-9501358180

Отримано: 30 квітня 2018 р. | Опубліковано: 23 травня 2018 р

Цитування: Kaur KK, Allahbadia G, Singh M. Існуючі та перспективні шляхи втручання у лікування ожиріння новим способом - огляд. MOJ Drug Des Develop Ther. 2018; 2 (3): 94-104. DOI: 10.15406/mojddt.2018.02.00035

Ключові слова: препарати проти ожиріння, орлістат, ліраглутид, римонабант, qsymia, лоркарсерин, пептидергічні сигнальні шляхи

РС, метаболічний синдром; ЦД, цукровий діабет; НЕТ, коричнева жирова тканина

Частота ожиріння у розвинених країнах швидко зростала, паралельно зростаючи в таких країнах, що розвиваються, таких як Індія та Китай, що мають найбільшу кількість населення. 1 Отже, необхідність ефективної терапії таких же важливих факторів через супутні захворювання, такі як метаболічний синдром (РС), цукровий діабет 2 типу (ЦД), гіперліпідемія та пов'язана із цим захворюваність та смертність. У наших попередніх оглядах ми широко висвітлювали медичне лікування ожиріння, 2,3, а також розглядали нові види терапії, окрім використання орієнтованих на коричневу жирову тканину (НДТ). 4-6 Тут ми додатково оновлюємо досягнення нашого розуміння вдосконалення медичного лікування, хоча до цих пір не існує жодної ефективної постійної медикаментозної терапії на відміну від стабільних і довготривалих наслідків втрати ваги, досягнутих баріатричною хірургією.

Препарати проти ожиріння

Існують різні варіанти фармакотерапії ожиріння. Застосування препаратів від ожиріння дозволено пацієнтам з ІМ> 30 кг/м 2 або ІМТ> 27 кг/м 2 разом із однією або кількома комбінованими речовинами, такими як високий АТ або тип 2DM. У поєднанні із модифікацією способу життя лікарська терапія може покращити втрату ваги на 3‒5 кг порівняно з плацебо. Хоча це скромна втрата, можливо, фармакотерапія може застосовувати його для пацієнтів, які знаходять плато у схудненні лише при зміні способу життя. Що важливо для цієї довготривалої терапії, оскільки втрата ваги, пов’язана з цією медикаментозною терапією, відновлюється при відміні препарату.

Вилучені наркотики

Було запроваджено багато препаратів від ожиріння, але, незважаючи на обіцянку, багато чого довелося скасувати. Вивільняючий агент серотоніну фенфлурамін індекс фенфлурамін були більш потужними препаратами для ожиріння, які довелося вилучити з ринку через повідомлення про збільшення серцевої алулярної хвороби після використання цих препаратів. 7 Сибутрамін, який також впливає на систему 5HT та підвищений АТ та частоту серцевих скорочень, повинен був бути відмінений через асоціацію з високою частотою подій CVS та інсульту. 8 Так само римонабант, який показав велику перспективу як антагоніст рецептора каннабіноїдів у меншій вазі, повинен був бути видалений через важкі психічні дефекти, включаючи суїцидальні тенденції. 9-11 Нова теорія полягає в тому, що медикаментозна терапія необхідна протягом усього життя і, можливо, корисна для підтримки ваги. Толерантність може розвинутися, і збільшення ваги відбувається навіть при продовженні режиму прийому препарату. Періодичне дозування розглядається як потенційна стратегія запобігання толерантності під час тривалого лікування.

Наркотики, які все ще використовуються

Початковим препаратом від ожиріння, який все ще використовується, є похідні амфетаміну, такі як фентермін, дезоксиефедрин та діетилпропіон. Ці препарати є симпатоміметиками центральної дії з небажаним впливом на ЦНС, такими як збудження, галюцинації, неконтрольовані рухи, запаморочення, утруднення сну, дратівливість, нудота, блювота. 12 Толерантність до цих засобів розвивається дуже швидко. Як такі вони схвалені лише для лікування протягом 12 тижнів. Оскільки підвищення HR може бути несприятливим ефектом, терапія лише цим класом препаратів не є оптимальною для пацієнтів із ожирінням.

Роль qsymia (fen/top)

Ми розглянули причину, чому Qsymia TM (комбінація комбінованого гідрохлориду фентерміну (PHEN) із негайним вивільненням та кульки топірамату із затримкою вивільнення (TPM) за допомогою капсули з вивільненням лікарських препаратів була затверджена в липні та продана у вересні 2012 року, але Європейське агентство з медицини ( EMA) відхилив дозвіл на продаж PHEN/TPM через довготривалі серцево-судинні та центральні нервові побічні ефекти, крім тератогенного потенціалу TPM, який спостерігається при застосуванні для профілактики лише хворих на мігрень, та можливості продовження у пацієнтів, у яких ця комбінація не рекомендується ). Докладно розглянуто, включаючи різні випробування. FDA схвалила його та продала під торговою назвою Qsymia. 13,14

Роль йоркасерину

Вважається, що Лоркасерин діє як агоніст центральних рецепторів підгрупи 2С (5HT2C) серотоніну, розташованих на нейронах POMC гіпоталамусу. Вважаючи, що він є агоністом рецепторів 5НТ2С, він зменшує споживання їжі та підвищує ситість, пов’язану з придушенням апетиту та втратою ваги, будучи препаратом, що має серотонінергічні властивості з торговою назвою Belviq. 15 Спочатку він був відхилений FDA через занепокоєння щодо втрати восьми пухлин. Ln за механізмом дії схожий на фенфлурамін та дексфлурамін, за винятком того, що він не має побічних ефектів на серце та серцеві клапани. Опубліковано 3US-випробування для Ln ‒ Blossom, BLOOM, BLOOM ‒ DM. 2,15 Незважаючи на те, що FDA отримав відмову раніше через побоювання зростання пухлинного розвитку на ранніх дослідженнях, його остаточно схвалили. Тим не менш, він поставляється як лікарський засіб Списку IV згідно із Законом про контрольовані речовини адміністрацією з питань боротьби з наркотиками з 2013 року. Однак його права на маркетинг були вилучені Arena Pharman європейськими представниками європейської ради через ризики розвитку пухлини, крім розвитку психічних розладів та алюлярної хвороби. . Орієнтовна вартість 2200 доларів на рік робить його дорогим вибором як засіб проти ожиріння.

Роль орлістату

Орлістат - це загальновживаний препарат від ожиріння, який затверджений FDA. Він також схвалений EMEA та доступний у Європі. Орлістат пригнічує ліпазу підшлункової залози, => зменшення засвоєння жиру кишечником. 16 Оскільки він не має центрального впливу на апетит та витрати енергії, його вплив на втрату ваги є відносно помірним. 17 Однак він має значний вплив на зменшення ризику серцево-судинних захворювань за рахунок зниження рівня ліпідів у плазмі крові, глюкози, жирової хвороби печінки поряд із системним АТ. 18,19 Крім того, він не має центральної дії та має менше побічних ефектів на відміну від інших препаратів проти ожиріння. Ці побічні ефекти є головним чином симптомами шлунково-кишкового тракту, такими як диспепсія, метеоризм, біль у животі та діарея, але їх можна зменшити споживанням дієти з низьким вмістом жиру (табл. 1). 20

Препарати для схуднення

Ліки

Дозування

Поточний стан

Симфатоміметики Норадренергічні засоби (Амфетамінові препарати

25 мг до їжі, 75 мг повільного вивільнення вранці

8 мг до їди, 15 або 37,5 мг вранці

35 мг до їди, 105 мг повільного вивільнення щодня

25-50 мг 1-3 рази на день вранці

Норадренергічні та серотонінергічні агенти

в клінічному дослідженні

Інгібітори ліпази

у використанні довгостроково

Антагоністи канабіноїдних рецепторів

Комбіновані агенти

3,75 мг/23 мг (низький), 7,5 мг/46 мг (середній), 15/92 (високий) EQUIP, EQUATE, CONQ

використовуйте обережно

Серотонінергічні агенти

все ще використовується, категорія grIV

Агоністи GLP1R

GLP: Когугоніст глюкагагону4

тільки дослідження на тваринах

Вегетативний побічний ефект Mc4 R Agonists

Препарати спостереження

Потрібні клінічні випробування

тільки дослідження на тваринах

Дослідження на тваринах, Cyt R&D dev

Тільки дослідження на тваринах

Таблиця 1 Ці побічні ефекти є головним чином симптомами ШКТ, такими як диспепсія, метеоризм, біль у животі та діарея, але їх можна зменшити споживанням дієти з низьким вмістом жиру

Роль тезофензину

Тезофензин (NS2330) та його активний метаболіт (NS2360) пригнічують пресинаптичне зворотне захоплення нейромедіаторів норадреналіну, дофаміну та 5НТ, а також побічно стимулюють холінергічну систему. Його основним механізмом дії було зменшення апетитних відчуттів та посилення ситості в ранній частині втрати ваги, крім того, можливо, спричиняючи збільшені витрати енергії у спокої. Це симпатоміметик сімейства сибутраміну, спочатку досліджуваний під час лікування хвороби Альцгеймера та паркінсонізму. Тезофенсин завершив випробування фаз 1 та 2. Astrup та ін. Представили результати 2 досліджень, які показали, що частка балів, які досягли> 5 кг (49% становила 59%, 87% та 91% для груп 0,25, 0,5 та 1 мг, відповідно, порівняно з 29% контрольної групи. Ця вага зниження було набагато більше, ніж те, що було отримано будь-яким із існуючих препаратів, принаймні у початковій фазі придушення апетиту було значно більшим. лише один схвалений FDA та EMA. Вони запланували випробування на 6000 пацієнтів. Найпоширенішими побічними ефектами є підвищення ЧСС, гіпертонія та більша частота змін настрою.

Роль агоністів глюкагоноподібних рецепторів пептиду 1 (GLP1R)

Роль білка, що взаємодіє з рецепторами 140 (RIP140)

Білок 140, що взаємодіє з рецепторами (RIP140), також відомий як NCOR2, є ядерним гормоном-репресором, який регулює накопичення жиру. Він регулює дії ядерних рецепторів, таких як естроген, гормони щитовидної залози та рецептори ретиноевої кислоти через домени взаємодії рецепторів С (RID). Він служить в якості білка риштування для набору комплексів деацетилази гістону та факторів ремоделювання хроматину. 26,27 Миші з глобальним нокаутом RIP140 є худими і стійкими до DIO із високим вмістом жиру та хворобами печінки жирних кислот. Заглушення RIP140 на моделях тварин спричиняє тривалу втрату ваги, стійкість до DIO та підвищення рівня метаболізму RNAi проти RIP140 розробляється компанією Cyt R&D для лікування ожиріння та T2DM. 28,29

Роль SMRT (замовчуючий медіатор ретиноїду та гормону щитовидної залози)

SMRT - ще один супресор ядерних гормонів. Порушення молекулярних взаємодій між SMRT та рецепторами ядерних гормонів => посилення ожиріння та зменшення MR у мишей, генерованих інженером. 30 Ці дослідження припускають, що спрямованість на молекулярну взаємодію між рецепторами ядерних гормонів, а потім регулювання кофакторів може => розробити нові терапевтичні засоби, які можуть контролювати ожиріння.

Роль агоністів рецепторів Mc4

Роль проліфератора пероксисом активованих рецепторів бета/дельта (PPARβ/δ

PPAR β/δ виступає як потенційна мішень для фармакотерапії метаболічного синдрому. Активація цього ядерного рецептора, здається, покращує як чутливість до інсуліну, так і ліпідний профіль плазми, не викликаючи збільшення ваги. Обмеження у застосуванні препаратів TZD включають ризик затримки солі та серцевої недостатності та остеопорозу, особливо у жінок похилого віку.

Роль CDDO CD інгібітора імідазоліду

Іншим інгібітором адипогенезу в доклінічних випробуваннях є CDDO ‒ імідзолід (CDDO ‒ Im). CDDO tes Im активує ядерний фактор (еритроїд, похідний 2), як шлях 2 ‒ Nrf2, що призводить до посилення мітохондріального біогенезу, зниження адипогенезу та посилення енергетичного обміну. Доведено, що цей препарат зменшує загальну масу тіла та жир і зменшує накопичення печінкових ліпідів у гризунів. новими цілями для лікування ожиріння є пептидергічний сигнальний шлях з просуванням знань щодо сигналізації про голод та ситості з боку ШКТ, який опосередковується GLP1, холецистокініном (CCK), пептидом YY (PYY) та греліном та гомеостатичним механізмом лептину та його вгору по течії є тротуар для розвитку ожиріння лікарськими засобами за допомогою гіпоталамічного шляху (Рисунок 1).

Фігура 1 Блок-схема для оцінки та управління надмірною вагою та ожирінням.

Роль Греліна

Роль пептиду YY (PYY)

Роль рецепторів NPY як потенційних мішеней для розробки ліків від ожиріння На відміну від PYY, пов'язана 36амінокислота NPY в основному експресується в мозку і в основному активує рецептори Y1, що призводить до інгібування генерації аденилатциклази та цАМФ і, таким чином, надаючи орексигенні ефекти. 64 - 66 Дивно, але лише видалення NPY не суттєво зменшує годування та масу тіла мишей. 67 Однак миші, що страждають на NPY, не страждають ожирінням і менш сильно страждають від ЦД. 68 Цей висновок призвів до постулації, що основною роллю нейромодуляторів є підтримка мінімальної маси тіла на відміну від регулювання маси тіла. Рецептор Y1 опосередковує збільшення загальної маси тіла та загального накопичення жиру без гіперфагії. 69 Відповідно до своїх периферичних ефектів, він сприяє проліферації 3T ‒ L1 щурів in vitro. 70 Фармакологічне пригнічення рецепторів Y1 центральним введенням антагоністів Y1, однак призводить до значного ослаблення годівлі у гризунів, вказуючи як на периферичні, так і на центральні ефекти. 71 Цікаво, що поліморфізм рецепторів Y1 в некодуючій області гена асоціюється з нижчими тригліцеридами в плазмі натще і високими концентраціями ЛПВЩ у плазмі. 72

Wnt і білок 6, пов'язаний з рецептором ліпопротеїдів низької щільності (LRP6)

Малюнок 2 Ввічливість № 126 ‒ Принципова схема пептидергічних шляхів у взаємодії між гормонами жирової тканини кишечника та регуляцією апетиту центральної нервової системи.

Сімейство білків Dyrk1 ‒ нові цілі для розробки ліків

Малюнок 3 Надано посиланням № 126 ‒ Принципова схема канонічного та неканонічного регулювання необхідності транскрипції PPAR-гамми (PPARG) в жировості.

Малюнок 4 Позитивний номер № 126 ‒ Принципова схема взаємодії лептину, греліну, NPY та Dyrk1A (і, можливо, B) при центральному регулюванні FOXO1 та споживанні їжі. Ефекти мутації R102C на ці шляхи показані червоним кольором.

Роль dyrk1B у ожирінні на трубі

Взаємодія між лептином, NPY, сімейством білків dyrk

Mnb і Dyrk 1A і B помітно експресуються в дугоподібному ядрі. Обидва Dyrk 1A та B мають мотиви прив’язки CREB у своїх промоутерах. Таким чином, стимулюючі ефекти NPY можуть аналогічним чином впливати на експресію Dyrk1B та активацію FOXO1. Ці результати свідчать про потенційну роль Dyrk1B у регуляції апетиту. На сьогодні досліджується, чи збільшують мутації Dyrk1B та/або надмірна експресія споживання їжі та збільшення ваги.

Роль дисфункції аутофагії при ожирінні

Автор заявляє, що не існує конфлікту інтересів.