Імунотерапія пропонує нову стратегію лікування саркоми

Джим Сталлард, понеділок, 22 січня 2018 р

Резюме

Саркому м’яких тканин, різноманітну групу ракових захворювань, що виникають у сполучній тканині організму, важко лікувати після її поширення. Клініцисти MSK розслідують використання імунотерапії для лікування цього захворювання. Основні підходи включають інгібітори контрольних точок та адоптивну терапію Т-клітинами, які показали ефективність проти ряду інших видів раку. У MSK вже розпочато кілька клінічних випробувань, і незабаром планується відкрити багато інших.

Оновлення: Ця історія була спочатку опублікована 28 липня 2016 року та оновлена новою інформацією.

Імунотерапія, яка використовує силу імунної системи для боротьби із захворюваннями, нещодавно показала вражаючі результати в лікуванні множинних видів раку. Схвалення Управлінням з контролю за продуктами та ліками класу препаратів, що називаються інгібіторами контрольних пунктів, значно покращило терапевтичні можливості. Люди, які страждають на меланому, рак легенів, рак нирок, рак сечового міхура, лейкемію та інші види раку, можуть отримати користь від цих препаратів.

Дослідники з Memorial Sloan Kettering сподіваються, що цей успіх імунотерапії можна застосувати і до лікування саркоми. Ці рідкісні ракові пухлини ростуть у сполучних тканинах організму, включаючи жир, судини, нерви, кістки, м’язи та хрящі.

Ми поговорили з медичним онкологом MSK Сандрою П. Д’Анджело про поточний стан досліджень, зокрема про те, які клінічні випробування в MSK тривають або планують незабаром відкрити.

Навіщо використовувати імунотерапію як лікування саркоми?

Саркома - руйнівне захворювання, для якого нам потрібні більш ефективні методи лікування. Саркома має понад 50 різних підтипів, і загроза метастазування може бути великою. Залежно від типу саркоми та її початкових розмірів, хвороба може поширюватися у деяких пацієнтів, яким діагностують. Чоловіки та жінки, чий рак поширився на інші частини тіла, часто реагують на лікування, але тривалість користі іноді може бути короткою, а побічні ефекти часом важкими.

За допомогою звичайних методів лікування, таких як хіміотерапія або навіть новіші цілеспрямовані методи лікування, ми намагаємось лікувати пухлину. Але, ймовірно, виявиться важким розробити єдину терапію, яка працювала б для всіх підтипів саркоми. Кожне з цих захворювань може поводитися по-різному і вимагати окремих підходів до лікування.

Імунотерапія є привабливим варіантом, оскільки вона призначена для розширення можливостей імунної системи боротися з багатьма різними типами раку, а не лише проти одного. Ми з колегою Джеддом Волчком працювали над імунотерапією меланоми. Він вважає, що часто краще лікувати людину і дозволяти власному організму лікувати пухлину.

Які види імунотерапії зараз досліджують щодо саркоми?

Основні підходи включають інгібітори контрольних точок та адоптивну терапію Т-клітинами. Інгібітори контрольної точки - це препарати, які блокують специфічні білки на поверхні імунних Т-клітин. Це звільняє природне гальмування імунної системи, дозволяючи їй атакувати рак. Адоптивна терапія Т-клітинами передбачає видалення Т-клітин у пацієнтів та модифікацію клітин таким чином, що дозволяє їм розпізнавати та атакувати конкретні молекули на поверхні ракових клітин. MSK просунувся у використанні обох цих підходів для лікування раку.

Як проводиться тестування імунотерапії на основі інгібіторів контрольних пунктів проти саркоми при МСК?

До досліджуваних нами інгібіторів контрольних пунктів належать препарати іпілімумаб (Yervoy ®), нівлелумаб (Opdivo ®) та пембролізумаб (Keytruda ®), які ми вже бачили ефективними при множинних ракових пухлинах.

Іпілімумаб націлений на білок, який називається CTLA-4. У попередніх клінічних дослідженнях він мав дуже мінімальний ефект, якщо застосовувати його окремо проти вибраних сарком. Останній препарат, рівеньлумаб, націлений на інший білок, який називається PD-1. Нас вразили глибокі та швидкі реакції у людей з меланомою, коли іпілімумаб поєднували з рівеньлумабом. Ми вважаємо, що комбінована імунотерапія принесе більшу користь людям із саркомою. Значна частина наших зусиль зосереджена на визначенні найкращих препаратів для комбінування для пацієнтів.

Я провів національне клінічне випробування фази II, що тестувало комбінацію цих препаратів у людей з метастатичною саркомою. Ми виявили, що рівеньлумаб та іпілімумаб ефективні при певних підтипах саркоми. Сюди входять недиференційована плеоморфна саркома та міксофібросаркома (обидва типи ліпосаркоми), а також лейоміосаркома та ангіосаркома. Відповіді на пухлину виявилися подібними до тих, що спостерігаються при звичайній хіміотерапії. Крім того, було встановлено, що комбінація цих двох препаратів є дуже безпечною та терпимою. Результати були опубліковані в січні 2018 року в журналі Lancet Oncology. Вони підтримують майбутні дослідження цієї комбінації препаратів для людей із специфічними метастатичними підтипами. Ми продовжуємо зосереджуватися на визначенні біомаркерів саркоми, які дозволяють нам передбачити, хто добре реагуватиме на цей тип імунотерапії.

Наші лікарі та дослідники постійно шукають нових та вдосконалених методів лікування саркоми м’яких тканин завдяки нашій програмі клінічних випробувань.

Ми також вивчаємо методи терапії, що поєднують інгібітори контрольних пунктів з новими препаратами, які іншими способами підсилюють імунну відповідь. Наприклад, постійні зусилля поєднуються з рівнялумабом та NKTR-214. Цей препарат є модифікованою формою білка під назвою інтерлейкін-2, який виробляється імунною системою. NKTR-214 призначений для запуску інших клітин імунної системи для атаки ракових клітин. Мета полягає в тому, щоб побачити, чи збільшить ця комбінація ймовірність імунної відповіді на метастатичну або локально запущену саркому.

Окрім того, є майбутнє дослідження, що поєднує пембролізумаб із препаратом, який називається епакадостат, яке буде проведено у співпраці з медичним онкологом Сіарою Келлі. Пухлини часто можуть виробляти фермент, який називається IDO1, щоб уникнути імунної системи. Епакадостат блокує цей фермент, щоб допомогти імунній системі вразити пухлину з повною силою.

Зовсім недавно, у співпраці з доктором Келлі, ми провели клінічне випробування з використанням TVEC, ослабленого вірусу герпесу, що вводиться безпосередньо в пухлину саркоми, у поєднанні з пембролізумабом. Це випробування щойно завершило нарахування пацієнтів, і зараз ми аналізуємо результати.

Що стосується використання прийомної терапії Т-клітин при саркомі?

Ми співпрацюємо з компанією для розробки Т-клітин для боротьби з синовіальною саркомою. Цей тип саркоми має специфічний білок NY-ESO-1, якого немає в інших клітинах. Через це ми можемо вибірково орієнтуватися на ракові клітини. Лікування апробовано в пілотному дослідженні MSK. Випробування включає видалення Т-клітин у людини з синовіальною саркомою, проектування клітин для розпізнавання білка NY-ESO-1, а потім передачу їх людині у великій кількості.

Станом на листопад 2017 року 37 пацієнтів отримували ці модифіковані Т-клітини в декількох групах із варіаціями підходу до лікування. Загалом, рівень відповіді був багатообіцяючим. Продовжуються зусилля з оптимізації цього підходу до лікування та визначення найкращої стратегії для просування вперед. Зараз ми проводимо аналогічні зусилля для людей з міксоїдною ліпосаркомою. Їх пухлини також експресують NY-ESO-1. У цьому випробуванні активно беруть участь пацієнти.

Окрім цього специфічного підходу, ми працюємо з дослідником MSK Мішелем Саделеном над типом адоптивної терапії Т-клітинами, яка називається терапією Т-клітин химерних антигенних рецепторів (CAR). CAR T продемонстрував чудові результати у людей із стійким до хіміотерапії лейкозом. Ми намагаємось розробити Т-клітини CAR, які будуть націлені на білок, який знаходиться на поверхні багатьох сарком. Це великий проект, над яким ми працюємо кілька років. Ми сподіваємось, що найближчим часом почнеться клінічне випробування, що перевіряє цей підхід.

Що є найбільшим викликом для використання імунотерапії проти саркоми?

Основною перешкодою є визначення правильних стратегій для конкретних підтипів. Важко знати, що буде працювати при певній саркомі. Всі клітини виглядають по-різному під мікроскопом і мають різні мутації. Продовжуються зусилля з виявлення біомаркерів саркоми, які можуть допомогти нам передбачити, чи буде терапія ефективною.

Важливим моментом є те, що імунотерапія має великий потенціал та надію мати певну ефективність проти саркоми. І інгібітори контрольних точок, і терапія CAR T-клітинами продемонстрували успіх у інших типах раку. Ми сподіваємось і надалі знаходити шляхи поширення цієї користі на людей із саркомою.