Харчування, добавки та вітаміни у функції тромбоцитів та кровотечах

З Divisione I Clinica Medica, Університет Сапієнца, Рома, Італія.

Основні, експериментальні та клінічні дослідження дали певні докази ключової ролі, яку відіграють тромбоцити в процесі атеротромбозу. Інтервенційні випробування з аспірином (тромбоцитарний інгібітор ЦОГ-1), 1 тієнопіридинами, такими як тиклопідин або клопідогрель (інгібітор тромбоцитарних рецепторів P2Y12), 2 або комбінацією двох препаратів, тобто аспірин та клопідогрел, зменшили клінічні результати у пацієнтів з гострим коронарні синдроми. 3 Мета-аналіз випробувань антитромбоцитарних препаратів у пацієнтів зі стабільним атеросклерозом, таким як пацієнти зі стабільною стенокардією, захворюваннями периферичних артерій або цереброваскулярною патологією, підтвердив клінічну ефективність цієї категорії препаратів. 4

Незважаючи на успіх інтервенційних випробувань, реальний світ атеротромбозу складний, з високим рівнем смертності та смертності. Кілька питань, пов'язаних з лікуванням тромбоцитів, можуть пояснювати серцево-судинні рецидиви. Погана відповідність антитромбоцитарному режиму може зіграти відповідну роль, оскільки ризик несприятливого клінічного результату вищий у пацієнтів, які не дотримуються лікування аспірином. 5 Супутнє багаторазове лікування антиатеросклерозом є важливою причиною поганої відповідності аспірину і повинно враховуватися при моніторингу дотримання пацієнтами антиагрегантного лікування. 6 Недостатній антитромбоцитарний ефект з боку даного озброєння може бути іншим важливим поясненням судинних рецидивів 7; таким чином, прасугрель, антагоніст рецептора P2Y12, більш потужний, ніж клопідогрель, покращував судинний результат у пацієнтів з гострим коронарним синдромом. 8 Навіть якщо клінічне дослідження більш потужних антитромбоцитарних препаратів являє собою важливу майбутню мету для поліпшення профілактики серцево-судинних захворювань, нефармакологічний підхід до зниження функції тромбоцитів може бути іншим інтригуючим перспективним.

Спостережні та інтервенційні дослідження продемонстрували, що значного зниження серцево-судинних подій можна досягти, дотримуючись певних дієт або використовуючи певні поживні речовини. 9 Щодо цього, варто згадати значне зменшення серцево-судинних подій, яке спостерігається у суб'єктів, які дотримуються середземноморської дієти, 10 дієти, багатої фруктами та овочами, 11 або ескімоської дієти. 12 Потенційним поясненням такого успіху є те, що ці дієти можуть зменшити серцево-судинні події, впливаючи на функцію тромбоцитів. Цей огляд зосереджений на сильних і слабких сторонах клінічних досліджень, що оцінюють, чи може дієта як така або окремі компоненти "антиатеросклеротичної дієти" представляти собою нефармакологічний антитромбоцитарний підхід, потенційно корисний для профілактики атеросклеротичного прогресування та його клінічних проявів.

Харчування, серцево-судинні події та тромбоцити

З часу класичного дослідження Кіз та співавт. 13 стало очевидним, що люди, які живуть на півдні Європи та дотримуються середземноморської дієти, мали менший рівень захворюваності на серцево-судинні захворювання у порівнянні з людьми, які живуть на півночі Європи. Середземноморська дієта характеризується високим споживанням фруктів, овочів, бобових та мононенасичених жирних кислот (по суті оливкової олії) та помірним споживанням риби та вина. Значущість середземноморської дієти у профілактиці серцево-судинних захворювань було задокументовано великим проспективним дослідженням, проведеним у 22 043 дорослих у Греції. 10 Під час медіанного спостереження 44 місяці люди, які уважно дотримувались середземноморської дієти, мали меншу ймовірність (-25%) смерті порівняно з тими, хто погано дотримувався дієти.

Взаємозв'язок між дотриманням середземноморської дієти та зниженням смертності був підтверджений недавнім мета-аналізом, який включав> 1 мільйон людей. 14 Сприятливий ефект середземноморської дієти спостерігався у здорових осіб та осіб із попередніми серцево-судинними захворюваннями, що включає зменшення інфаркту міокарда та інсульту. 15,16

Багато поживних речовин у середземноморській дієті можуть пояснювати зменшення серцево-судинних подій. Вважається, що фрукти та овочі відіграють важливу роль серед них. Це послідовно підтверджується спостережними дослідженнями як у здорових суб'єктів, так і у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Наприклад, дослідження здоров’я медсестер та подальше дослідження медичних працівників продемонстрували, що споживання фруктів та овочів пов’язане зі зниженням ризику розвитку ішемічної хвороби серця. 17 Індійське дослідження серця рандомізувало 505 осіб, що пережили інфаркт міокарда, на звичайний догляд або дієту, багату фруктами, овочами, горіхами та зернами. Через 1 рік спостереження було менше серцевих подій і нижча загальна смертність у пацієнтів, які перебувають на інтервенційній дієті. 18

Харчування, засноване на великому споживанні риби, також захистило від ішемічної хвороби серця. Оскільки новаторські дослідження в Гренландії показали, що споживання риби захищає ескімосів від серцево-судинних захворювань, 19 багато спостережних досліджень підтримали це попереднє дослідження. В недавньому мета-аналізі цих спостережних досліджень, рівень щотижневого споживання риби обернено корелював зі смертністю від серцево-судинних захворювань: споживання риби до 2-4 разів на тиждень асоціювалось із зниженням ризику на 38%. 20 Крім того, у дослідженні здоров’я лікарів ризик раптової смерті обернено корелював із концентрацією в крові n-3 жирних кислот. 21

Клінічне питання без відповіді полягає в тому, чи має α-ліноленова жирна кислота n-3 рослинного походження захисні ефекти, подібні до ефектів поліненасичених жирних кислот n-3 [ейкозапентаенової кислоти (EPA) та докозагексаєнової кислоти (DHA)] риб’ячого жиру. В недавньому дослідженні Campos та співавт., 22 більш високе споживання α-ліноленової кислоти було пов'язано зі значно нижчим рівнем нефатального інфаркту міокарда у популяції здорових осіб або тих, хто пережив нефатальний інфаркт міокарда. Однак нещодавній огляд ставив під сумнів захисну роль α-ліноленової кислоти у захисті від серцево-судинних захворювань. 23

Дуже мало досліджень аналізували, чи сприятливий вплив вищезазначених дієт впливав сам на функцію тромбоцитів. У проспективному дослідженні, проведеному у 42 здорових чоловіків, 21 було рандомізовано на середземноморську дієту, а 21 - на дієту з високим вмістом жиру. Після 30 днів спостереження у суб'єктів середземноморської дієти тривалий час кровотечі порівняно з тими, хто сидів на жирі. 24 У поперечному дослідженні Дайерберг та Банг 25 порівнювали час кровотечі та агрегацію тромбоцитів у 21 ескімоських добровольців та 21 відповідного датського контролю. Ескімоси мали значно більший час кровотечі та нижчу відповідь на ADP-індуковану агрегацію тромбоцитів у порівнянні з контролем. Навпаки, багато досліджень аналізували, чи можуть компоненти згаданих дієт впливати на функцію тромбоцитів, якщо їх давати здоровим суб’єктам або пацієнтам із ризиком серцево-судинних захворювань. Нижче ми розглядаємо клінічні випробування, що оцінюють, чи мали поживні речовини або добавки, що містять n-3, вітаміни або молекули антиоксидантів, якийсь вплив на функцію тромбоцитів, і обговорюємо, чи можуть вони бути інструментом для пригнічення функції тромбоцитів у клінічній практиці.

n-3 і функція тромбоцитів

Випробування Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico є одним з найбільших рандомізованих контрольованих досліджень, що перевіряє вплив добавок n-3 на серцево-судинні події. У цьому відкритому багатоцентровому дослідженні 11 324 пацієнтам, які пережили нещодавно перенесений інфаркт міокарда, було довільно призначено ≈850 мг поліненасичених жирних кислот n-3 (EPA + DHA) або відсутність добавки. 26 Через 3,5 роки спостереження спостерігалося зниження на 10% поєднання судинної смерті та нефатального інфаркту міокарда. Аналіз підгруп показав, що найбільш сприятливим ефектом була серцево-судинна смерть (-17%). Цей висновок був підтверджений мета-аналізом впливу риб’ячого жиру на судинні результати, який показав значне зменшення судинної смерті у пацієнтів, яким давали риб’ячий жир. 27 Серед механізмів, які потенційно можуть спричинити такий сприятливий ефект, передбачається зниження функції тромбоцитів.

Ми виявили 21 дослідження, що аналізує вплив риб’ячого жиру або жирних кислот n-3 EPA та DHA на функцію тромбоцитів. Ми виключили 14 досліджень, оскільки вони не контролювались. Серед 7 контрольованих досліджень 4 були проведені на здорових суб'єктах та 3 на пацієнтах із ризиком розвитку атеросклерозу (табл. 1). Досліджувану групу лікували зовсім іншою дозою n-3; таким чином, добова кількість може коливатися від 1 г/до до 4 г/д. 28–34 Серед цих досліджень 2 не показали впливу n-3 на агрегацію тромбоцитів 32,33; навпаки, 5 показав пригнічення функції тромбоцитів або подовження виживання тромбоцитів. Слід зазначити, що такий інгібуючий ефект не був залежним від дози, оскільки він спостерігався з 1 або 4 г/день. Очевидно, добавки n-3 не мають побічних ефектів, оскільки жодне з цих досліджень не повідомляло про побічні реакції під час спостереження.

Таблиця 1. n-3 та функція тромбоцитів

Ми виявили 8 досліджень 35–42, які спеціально досліджували вплив α-ліноленової кислоти на функцію тромбоцитів. В одному порівняно антитромбоцитарний ефект α-ліноленової кислоти з EPA + DHA. 35 Як і у випадку з риб'ячим жиром, у дослідженнях були проаналізовані досить різні дози α-ліноленової кислоти, добові дози яких коливалися від 0,86 г/добу до 5,9 г/добу. До складу досліджуваної групи входили здорові суб’єкти 36–40 років або пацієнти з ризиком розвитку атеросклерозу. 41,42 В глобальному розгляді дослідження не постійно демонстрували інгібуючий ефект α-ліноленової кислоти на функцію тромбоцитів. Як і у випадку з риб’ячим жиром, побічних ефектів не зафіксовано.

Разом з цим ці дослідження, мабуть, припускають різний вплив n-3, отриманого з риби та рослин, на функцію тромбоцитів. Таким чином, за невеликими винятками, під час досліджень на людях виявляється інгібуючий ефект риб’ячого жиру або EPA + DHA; це узгоджується з дослідженнями на тваринах, які послідовно демонстрували не лише інгібуючий ефект агрегації тромбоцитів 43–45, але й антитромботичний ефект добавок риб’ячого жиру. 46,47 Такі зміни були пов'язані зі зменшенням зниження тромбоксану А2 та збільшенням неагрегуючого тромбоксану А3. 48

Оливкова олія, олеїнова кислота та функція тромбоцитів

Оскільки оливкова олія є ключовим компонентом середземноморської дієти, було проведено кілька досліджень, щоб оцінити, чи може оливкова олія або її основний компонент, олеїнова кислота, впливати на функцію тромбоцитів. Що стосується оливкової олії, то в 3 дослідженнях оцінювали добову дозу від 30 до 45 г/добу. 49–51 У світовому розгляді дослідження не підтримують антитромбоцитарного ефекту ні оливкової олії, ні олеїнової кислоти у здорових пацієнтів та у тих, хто має ризик атеросклерозу. Однак більшість досліджень не контролювали плацебо і включали невелику кількість пацієнтів. Тому необхідний більший обсяг зразка та більш адекватна схема дослідження для подальшого вивчення того, чи впливає оливкова олія або олеїнова кислота на функцію тромбоцитів.

Вино, поліфеноли та тромбоцити

Великі епідеміологічні дослідження свідчать про наявність зворотної залежності між помірним споживанням вина та серцево-судинним ризиком. В одному з найбільших звітів щодо цього аргументу, Grønbaek та співавт. 60 показали, що помірні щоденні споживачі алкоголю (від 3 до 5 склянок на день) мають нижчий ризик серцево-судинної смерті порівняно з непитущими. Цей висновок був підтверджений мета-аналізом, який включав 13 досліджень за участю 209 418 осіб; таким чином, спостерігалося зниження ризику судинних захворювань на 32% у людей, які щодня пили 150 мл вина. 61 Навіть якщо цей висновок може бути необ'єктивним через співіснування соціально-економічних факторів, що потенційно пояснюють зниження серцево-судинного ризику незалежно від прийому вина, 62 для пояснення такої зворотної зв'язку було висунуто кілька гіпотез, включаючи пригнічення функції тромбоцитів. 63 Ми виявили поперечні та інтервенційні дослідження, що порівнюють функцію тромбоцитів у споживачів вина проти тих, хто стримується, не споживачів або суб'єктів, яким дають червоне або біле вино протягом короткої або довгострокової перспективи. 64–72

В глобальному розгляді дослідження суперечливо показали, що короткочасне або тривале споживання вина пов'язане з пригніченням функції тромбоцитів у людини. 64–70 Негативні результати також були зареєстровані з вином без алкоголю, 71,72, що на відміну від дослідження на тваринах, яке показало, що споживання вин без алкоголю пов'язане з пригніченням тромбоцитів. 73 Той факт, що експериментальні дослідження запропонували роль неалкогольних компонентів вина у пригніченні функції тромбоцитів 74, підняв гіпотезу про те, що поліфеноли, які в великій кількості присутні у вині, мають антиагрегантну властивість. Це також породило гіпотезу про те, що пригнічення функції тромбоцитів може сприяти зменшенню серцево-судинних подій, що спостерігаються після високого споживання поліфенолу. 75

Таблиця 2. Виноградний сік, шоколад (дієтичні поліфеноли) та функція тромбоцитів

Вітаміни

Таблиця 3. Вітаміни та кровотечі

Збільшення тенденції до кровотеч у мозковому кровообігу можна пояснити антитромбоцитарним ефектом вітаміну Е. Взаємодія вітаміну Е та функції тромбоцитів була випробувана у здорових осіб або у пацієнтів із ризиком серцево-судинних захворювань, таких як діабетик або дисліпідемія. Серед 6 досліджень, проведених на здорових суб'єктах, 116–121 кількість добових доз вітаміну Е становила від 200 до 2000 МО, а спостереження тривало від 2 до 5 тижнів. Результати не узгоджуються з інгібуючим ефектом добавок вітаміну Е.

Як показано в таблиці 4, серед 7 досліджень 122–128 у пацієнтів із ризиком серцево-судинних захворювань 5 було проведено у пацієнтів із цукровим діабетом. У цих 5 дослідженнях 122–126 добова кількість вітаміну Е становила від 100 до 600 МО, а спостереження тривало від 2 до 10 тижнів. Антитромбоцитарний ефект спостерігався у всіх дослідженнях, крім 1; однак у це дослідження були включені пацієнти, які також приймали аспірин. 125 У решті 2 досліджень, проведених у курців або пацієнтів з дисліпідемією, повідомлялося про пригнічення або відсутність зміни функції тромбоцитів відповідно. 127 128

Таблиця 4. Вітамін Е та функція тромбоцитів у пацієнтів з атеросклеротичними факторами ризику

Загальновизнані дослідження, що вивчають вплив вітаміну Е на функцію тромбоцитів, суперечливо виявляють інгібуючу властивість у здорових суб'єктів. Позитивні дані, отримані у хворих на цукровий діабет, представляють певний інтерес, але їх дефектує кілька методологічних причин, включаючи несистематичний аналіз окисного стресу та антиоксидантного статусу, відкритий дизайн та малий обсяг вибірки.

Наслідком цього аргументу є те, що пригнічення функції тромбоцитів навряд чи можна вважати ключовим елементом, що враховує ускладнення кровотечі, що виникають після введення вітаміну Е. Альтернативну можливість надає недавнє дослідження, яке показало, що вітамін Е in vivo надає антикоагулянтну дію, оскільки його введення пов’язане зі зменшенням венозної тромбоемболії. 129 Таким чином, вітамін Е перешкоджає активації фактора згортання, залежного від вітаміну К, та інгібує експресію моноцитів тканинного фактора, глікопротеїну, який перетворює фактор Х у Ха. 130

Таблиця 5. Аскорбінова кислота та функція тромбоцитів

Суміш інших вітамінів

Вплив суміші вітамінів, таких як вітаміни Е, С та β-каротин та/або селен або поліненасичені жирні кислоти з n-3, досліджено в 5 дослідженнях. 138–142 Дослідження проводились переважно у здорових суб’єктів або у пацієнтів з дисліпідемією та мали рандомізований контрольований дизайн. Загалом, інгібуючий вплив на функцію тромбоцитів спостерігався у всіх дослідженнях, крім 1. 140 Вважалося, що фолієва кислота, вітамін В6 та вітамін В12 також впливають на функцію тромбоцитів, але результати інтервенційних досліджень постійно не підтверджували цю гіпотезу. Дослідження проводились на здорових суб'єктах або на пацієнтах із ризиком деменції. 143–145 Дослідження Van Wyk та співавт. 144 показало слабку інгібуючу дію на індуковану агоністами агрегацію тромбоцитів на рівні 200 мг/день вітаміну В6; інші дослідження дали негативні результати.

Висновки

Малюнок. Адгезія, активація та набір тромбоцитів.

Тому на даний момент будь-які поживні речовини або добавки не слід розглядати як антитромбоцитарний засіб, який потенційно може бути використаний у клінічних цілях у здорових суб'єктів або у пацієнтів із ризиком серцево-судинних захворювань. І навпаки, слід приділяти пильну увагу ускладненням кровотечі, які потенційно можуть виникнути після введення добавок суб’єктам чоловічої статі.

Ми вдячні докторам Андреа Браттіні, Кармен Нігро та Серені Ді Санто за чудову підготовку рукопису.

Джерело фінансування

Цю роботу підтримали Progetti di Ricerca di Interesse Nazionale 2008, Ministero dell’Istruzione e dell’Università e della Ricerca, надана доктору Віолі.