Дигідротестостерон

Пов’язані терміни:

Андроген
Тестостерон
Дутастерид
Фінастерид
Стероїд
Зростання волосся
[Альфа]
Антиандроген

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Протипухлинні препарати, які модулюють гормональну дію

6.2.3 Інгібітори 5α-редуктази

Приблизно 95% тестостерону, що надходить у простату, перетворюється в більш потужний андроген ДГТ за допомогою ферменту 5α-редуктази; отже, андрогенна активність у простаті зумовлена цим ферментом, експресія якого значною мірою обмежена простатою. Блокада активності 5α-редуктази призводить до пригнічення дії тестостерону на похідні тканин сечостатевих пазух, особливо на простату, не блокуючи периферичну андрогенну дію завдяки тестостерону. На сьогоднішній день основним використанням інгібіторів 5α-редуктази (5ARI) є лікування алопеції та доброякісної гіперплазії передміхурової залози, проте існує великий інтерес до їх потенційного використання в якості хіміопрофілактичних засобів проти раку. Незважаючи на їх ефективність при лікуванні доброякісної гіперплазії передміхурової залози, популярність інгібіторів 5α-редуктази обмежена їх асоціацією з несприятливими сексуальними побічними ефектами.

5α-редуктаза пов'язана з ядерною мембраною і вимагає донору гідриду від NADH, який діє як кофактор і трансформується в NAD + (Рисунок 3.32).

Малюнок 3.32. Зниження тестостерону до 5α-дигідротестостерону за допомогою 5α-редуктази.

Фінастерид (Proscar®, Propecia®), перший інгібітор цього ферменту, який вийшов на ринок, застосовується для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози та андрогенної алопеції у чоловіків. Вважається, що це інгібітор на основі механізму, що діє за допомогою механізму, показаного на малюнку 3.33, який передбачає додавання гідриду до ненасиченої лактамової системи фінастериду з подальшим захопленням високоелектрофільної молекули NAD + енолом 3.29 генерується на першому кроці. 74

Малюнок 3.33. Незворотне інгібування 5α-редуктази фінастеридом.

Дутастерид (GI-198745, Avodart®) є аналогом фінастериду, який діє як подвійний інгібітор ізоферментів 5α-редуктази типу 1 та 2. Ця сполука схвалена для доброякісної гіперплазії передміхурової залози та була запропонована для хіміопрофілактики раку передміхурової залози у чоловіків із високим ризиком. 75

Інженерія тканин та органів

11.5.3 Ендокринна заміна

Пацієнти з дисфункцією яєчок та гіпогонадальними розладами залежать від замісної андрогенної терапії, щоб відновити та підтримувати фізіологічний рівень сироваткового тестостерону та його метаболітів, дигідротестостерону та естрадіолу (Machluf et al., 2003). Наявні в даний час способи заміщення андрогенів, такі як таблетки та капсули тестостерону, ін’єкції депо та шкірні плями, можуть бути пов’язані з коливанням рівня сироватки та такими ускладненнями, як затримка рідини та азоту, еритропоез, гіпертонія та зміни щільності кісткової тканини (Bardin et al., 1991 ). Оскільки клітини Лейдіга яєчок є основним джерелом тестостерону у чоловіків, імплантація гетерологічних клітин Лейдіга або фрагментів тканин гонад раніше пропонувалась як метод хронічного заміщення тестостерону (Тай та ін., 1989). Але ці підходи були обмежені недостатністю тканин і клітин виробляти тестостерон.

Інкапсуляція клітин у біосумісних та напівпроникних полімерних мембранах була ефективним методом захисту від імунної відповіді хазяїна, зберігаючи життєздатність клітин та дозволяючи секреції бажаних терапевтичних засобів (De Vos et al., 1997; Tai and Sun, 1993) . Альгінат-полі (L-лізин) -капсульовані мікросфери Лейдіга використовували як новий метод доставки тестостерону in vivo (Machluf et al., 2003). Під час дослідження у кастрованих дорослих щурів спостерігали підвищений стабільний рівень тестостерону в сироватці крові, що свідчить про те, що мікрокапсульовані клітини Лейдіга можуть бути потенційним терапевтичним методом для добавок тестостерону.

Недавні досягнення в галузі лікарських засобів брасиностероїдів, групи рослинних гормонів

Анджей Байгуз,. Ельжбета А. Тринішевська, у Дослідженнях хімії природних продуктів, 2013

Анаболічний ефект BR

Анаболічні стероїди, офіційно відомі як анаболічні андрогенні стероїди, або в просторіччі просто «стероїди» - це препарати, що імітують вплив чоловічих статевих гормонів тестостерону та дигідротестостерону. Вони збільшують синтез білка всередині клітин, що призводить до накопичення клітинної тканини, особливо в м’язах. Андрогени необхідні для підтримання нормальної статевої активності у зрілому віці та для посилення росту м’язів та сухої маси тіла у підлітків та дорослих. Андрогени мають анаболічну активність в простати, кістках, м’язах та волосяних фолікулах шкіри голови та шкіри. Однак існують ризики для здоров’я, пов’язані з тривалим вживанням або надмірними дозами анаболічних стероїдів. Анаболічні андрогенні стероїди мають глибокий вплив на серцево-судинну, метаболічну та репродуктивну системи чоловіків. Ці ефекти включають шкідливі зміни рівня холестерину (збільшення ліпопротеїдів низької щільності та зниження ліпопротеїдів високої щільності), вугрі, високий кров'яний тиск, пошкодження печінки (переважно при застосуванні оральних стероїдів) та небезпечні зміни в структурі лівого шлуночка серця [14–16] .

Шлях PI3K/Akt/mTOR є вирішальним міжклітинним регулятором м'язової гіпертрофії. Активація PI3K такими лігандами, як IGF-1 або IGF-2, фосфорилює мембранні фосфоліпіди і створює сайт зв'язування ліпідів для Akt, що, в свою чергу, посилює синтез білка та пригнічує протеолітичну активність та експресію генів протеолітичних генів. BR активували сигнальний шлях PI3K/Akt, що видно із збільшенням фосфорилювання Akt in vitro. Однак вони здійснюють значну активацію Akt через 1 год, набагато повільнішу реакцію, ніж реакція IGF-1, який фосфорилює Akt протягом 10 хв [18] .

Фізіологія волосся (ріст волосся, облисіння, лікування шкіри голови тощо)

48.3.3.2 Фінастерид

Фінастерид - це антиандрогенний засіб (чоловічий гормон), який був розроблений як препарат від простатиту. Інгібуючи фермент 5α-редуктазу, фінастерид блокує перетворення чоловічого гормону тестостерону в дигідротестостерон (ДГТ), гормон, який виявляє набагато сильнішу активність, ніж тестостерон. 5α-редуктазу класифікують на тип I та тип II залежно від органу, що походить, або оптимального рН, але фінастерид вибірково блокує 5α-редуктазу типу II, яка експресується простатою. Оскільки 5α-редуктаза типу II експресується клітинами DP в облисінні чоловічої статі, 22 фінастерид був розроблений як реагент, що сприяє росту волосся в ротовій порожнині. У багатьох країнах було проведено численні клінічні тести, які показують ефективність фінастериду, але, як і міноксидил, необхідне постійне застосування, і втрата волосся може продовжуватися знову, якщо прийом припинено. 28 Оскільки є занепокоєння щодо можливого впливу на плід, його використання обмежене для чоловіків. Фінастерид - це ліки, що відпускаються за рецептом, і які повинні застосовуватися з суворим контролем під лікарською консультацією.

Протипухлинні засоби

Рубен Варданян, Віктор Груби, у «Синтезі ліків, що продаються», 2016

Інгібітори стероїдів 5α-редуктази

Доброякісна гіперплазія передміхурової залози та рак передміхурової залози є віковими проліферативними захворюваннями. Точна їх етіологія до кінця не з’ясована, але, схоже, обидва вони пов’язані з підвищеними рівнями андрогену 5α-дигідротестостерону в плазмі крові. Відомі три типи 5α-редуктаз - типи I, II та III, які відповідають за перетворення тестостерону в більш потужний андроген дигідротестостерон. Тип I є домінуючою формою.

Кілька існуючих інгібіторів 5α-редуктази структурно можна класифікувати на три основні типи: азастероїди, 3-карбонові кислоти та похідні прегнану/андростану.

Найважливішими серед них, здається, є азастероїди. Першим і найбільш відомим є 4-азастероїд фінастерид (Proscar) (28.4.4), який вибірково інгібує ізоформу II типу. Значним поліпшенням стала розробка інгібіторів ізоферментів I та II типу, які забезпечують більш загальну блокаду синтезу дигідротестостерону. Дутастерид (Аводарт) (28.4.28) виявився потужним та краще переносимим подвійним інгібітором. Нещодавно з'явився новий гібрид, епристерид (28.4.29), який поєднує в собі структурні особливості фінастериду та дутастериду (рис. 28.44.).

Рис. 28.44. Інгібітори стероїдної 5α-редуктази

Біоактивні природні продукти (частина I)

X ВПЛИВ ІЗОПРЕНІЛОВАНИХ ФЛАВОНОЇДІВ ВІД МОРУСОВИХ ВИДІВ НА ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗУ

Таблиця 11. Вплив флавоноїдів Morus на тестостерон 5α-редуктазу

інгібування (%) * IC50 (моль/л)

Морусін (3)	59.6
Оксидигідроморузин (46)	35.6
Kuwanon C (42)	63,0	8,2 × 10 −5
Kuwanon E (43)	94,0	6,9 × 10 −7
Kuwanon G (1)	0
Kuwanon H (2)	100	1,8 × 10 −5
Kuwanon L (44)	53,0	4,4 × 10 −5
Мульберрофуран А (47)	24.2
Мульберрофуран G (30)	37,0

Рис. (32). Ділянки Lineweaver-Burk інгібування простатичної 5a-редуктази куваноном Е (43). Аналіз проводили при різній концентрації [4- 14 С] тестостерону у відсутність (○) або в присутності 0,3 мкмоль/л куванону Е (●).

Кінетичні дослідження ферментів інгібітора дуже важливі для розгляду як терапевтичного засобу. Цікаво відзначити, що заміщені ізопреноїдами флавоноїди, що мають нестероїдні структури, є потужними неконкурентними інгібіторами 5a-редуктази. Отже, можна очікувати, що ізопреноїд-заміщений похідний флавоноїдів буде цікавим сполукою свинцю для інгібітора тестостерону 5a-редуктази.

Репродуктивна система, чоловік

Маріон Г. Міллер, Шеллі Браун ДюТо, в Енциклопедії токсикології (друге видання), 2005

Фінастерид

Фінастерид - синтетичний поліциклічний стероїд, призначений для системного лікування облисіння чоловічої статі. Це також перспективно при лікуванні збільшення простати. Фінастерид вибірково інгібує 5α -редуктазу II типу, яка каталізує утворення дигідротестостерону (ДГТ) із тестостерону. Існують два різних ізоцими 5-α-редуктази, але тип II в основному експресується в придатках яєчка, передміхуровій залозі та насінних бульбашках. Цей фермент також міститься у волосяних фолікулах. З часом волосяні фолікули виробляють більш тонкі, дрібні волоски і врешті-решт старіють завдяки дії ДГТ. Фінастерид діє, інгібуючи утворення ДГТ, тим самим знижуючи рівень ДГТ у сироватці та шкірі голови та уповільнюючи прогресування андрогенної алопеції.

Кілька важливих органів репродуктивного тракту підтримують свою функцію завдяки ДГТ, включаючи придатки яєчка, який утворює ДГТ із тестостерону за допомогою 5α-редуктази. Дослідження на щурах показали, що пероральне введення фінастериду спричиняє на 30% зниження фертильності, зниження плодючості та пов’язане із цим зменшення маси насінних бульбашок та простати. Останнє може насправді мати сприятливий ефект від лікування фінастеридом, оскільки є дані, що фінастерид може допомогти зменшити збільшення простати. У чоловіків, які перебувають на лікуванні фінастеридом, є повідомлення про незначні, але незначні зміни рівня ЛГ та ФСГ у крові та підвищення рівня тестостерону та естрадіолу в крові. Крім того, у чоловіків, які проходили лікування фінастеридом, також спостерігалося зниження лібідо, еректильна дисфункція, порушення еякуляції та зменшення кількості сперми. Однак, оскільки фінастерид діє шляхом оборотного конкурентного інгібування, деякі з цих ефектів були усунені після припинення терапії.

Стероїдні гормони

Рубен Варданян, Віктор Груби, у «Синтезі ліків, що продаються», 2016

Інгібітори 5α-редуктази

Конструкція 4-азових стероїдних аналогів, таких як (27.5.18 ) створив клас антиандрогенних препаратів, які інгібують 5α-редуктазу. Ці сполуки блокують дію ферменту 5α-редуктази, який, якщо не блокувати, перетворює тестостерон в дигідротестостерон. Деякі інгібітори 5α-редуктази схвалені для лікування симптоматичної доброякісної гіперплазії передміхурової залози (збільшення передміхурової залози), раку передміхурової залози та випадіння волосся за чоловічим типом - андрогенні розлади, які, як вважають, опосередковуються дигідротестостероном [149-165] .

Загалом інгібітори 5α-редуктази здатні пом'якшити вплив андрогенів на простату шляхом проліферації клітин простати, зменшення апоптозу клітин простати та підвищення швидкості ангіогенезу в простаті. Підвищення рівня тестостерону та зниження рівня дигідротестостерону вважається логічним методом лікування вищезазначених захворювань. Ось чому інгібування цього ферменту стало фармакологічною стратегією для створення нових антиандрогенних препаратів.

Виявлено два ізоферменти 5α-редуктази. Тип 1 присутній у більшості тканин організму, де експресується 5α-редуктаза, і є домінуючою формою в сальних залозах. 5α-редуктаза 2 типу є домінуючим ізоферментом у тканинах статевих органів, включаючи простату.

Двома препаратами, які зараз доступні в цьому класі, є фінастерид (27.5.31), що продається як Проскар та Пропеція, та дутастерид (27.5.32), що продається як Avodart. Обидва вони увійшли до списку 200 найпопулярніших препаратів за обсягами продажів за 2010-і роки (рис. 27.24.).

Рис. 27.24. Структура інгібіторів 5α-редуктази фінастерид та дутастерид.

Було встановлено, що фінастерид селективно блокує фермент 5α-редуктази типу 2, інгібуючи приблизно 70% перетворення тестостерону в ДГТ в організмі, тоді як було показано, що дутастерид інгібує як 5α-редуктазу типу 1, так і типу 2, запобігаючи 95% перетворення тестостерону в ДГТ.

Ці препарати відрізняються за тривалістю дії. Період напіввиведення фінастериду оцінюється приблизно від 6 до 8 годин, а період напіввиведення дутастериду становить 5 тижнів [166] .

Побічними ефектами в цьому класі є зниження лібідо, зменшення кількості сперми під час еякуляції та імпотенція. Ці несприятливі ефекти зменшуються після першого року лікування [166] .

Видалення небажаного волосся на обличчі

6.4.2 Регулювання росту волосся на обличчі

І у чоловіків, і у жінок на обличчі є волосяні фолікули. У період статевого дозрівання волосяні фолікули на щоках, підборідді та верхніх губах у чоловіків переходять від ворсинки до кінцевого волосся, що характеризується збільшенням діаметра волосяного фолікула та пігментацією. Цей перехід обумовлений системною андрогенною активністю, а також місцевим перетворенням тестостерону в дигідротестостерон (ДГТ), що каталізується 5α-редуктазою, і призводить до подовження анагену в більшості чоловічих фолікулів волосся на обличчі в цих регіонах. Чутливість волосяних фолікулів до андрогенів варіюється в організмі людини і може не залежати від системного рівня андрогену. Внутрішньокринкова дія андрогенів підкреслюється тим фактом, що перетворення тестостерону в ДГТ каталізується 5α-редуктазою в шкірі та волосяному фолікулі. Принаймні дві ізоформи 5α-редуктази локалізуються в шкірі з кислою ізоформою типу II, яка, як вважається, є основною формою у фолікулах волосся бороди [19]. Дія андрогенів на ріст волосся детально розглядається в інших місцях [20].

Клінічний гірсутизм був визначений Ферріманом та Галлвеєм на основі густини кінцевого волосся на одинадцяти різних ділянках тіла, які включали верхню губу та підборіддя, а також ділянки на тулубі та кінцівках. Хоча наявність кінцевого волосся на обличчі у жінок може бути результатом генетичної схильності, заснованої на етнічній екстракції, зміненого гормонального балансу, наприклад, при синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ), або з невизначених причин, як у випадку ідіопатичного гірсутизму [8], Зрозуміло, що суб'єктивна оцінка волосся на обличчі створила динамічний діапазон, для якого бажані методи видалення та управління. Таким чином, важливо розглядати волосся на обличчі поза клінічним визначенням гірсутизму, включаючи волосся як на кінці, так і на пухирці, настільки, наскільки це викликає занепокоєння та впливає на самосприйняття.