Дієта з низьким вмістом вуглеводів погіршує вплив глюкагону при лікуванні інсулінової гіпоглікемії легкого ступеня: рандомізоване перехресне дослідження

Анотація

МЕТА У цьому дослідженні порівнювали здатність глюкагону відновлювати глюкозу в плазмі (ПГ) після легкої гіпоглікемії у хворих на цукровий діабет 1 типу на ізокалорійній високовуглеводної дієті (ГХД) проти дієти з низьким вмістом вуглеводів (РК).

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ Десять пацієнтів із цукровим діабетом типу 1, які отримували інсулінову насос, випадково завершили 1 тиждень HCD (≥250 г/день) та 1 тиждень LCD (≤50 g/день). Після кожного тижня легка гіпоглікемія індукувалась підшкірним болюсом інсуліну натще. Коли PG досягав 3,9 ммоль/л, підшкірно вводили 100 мкг глюкагону, а потім через 2 години 500 мкг глюкагону.

РЕЗУЛЬТАТИ Порівняно з HCD, РК призвів до нижчих приростів ПГ після першого (середнє значення ± SEM: 1,3 ± 0,3 проти 2,7 ± 0,4 ммоль/л, P = 0,002) та другого болюсу глюкагону (4,1 ± 0,2 проти 5,6 ± 0,5 ммоль/л, Р = 0,002). Ніяких відмінностей між дієтами щодо концентрацій інсуліну, глюкагону та тригліцеридів не спостерігалось.

ВИСНОВКИ РК-дисплей зменшує лікувальний ефект глюкагону на легку гіпоглікемію. Слід враховувати споживання вуглеводів, коли для корекції гіпоглікемії використовують низькі дози глюкагону.

Вступ

У осіб з діабетом 1 типу гіпоглікемія є бар’єром для досягнення оптимального контролю глікемії (1). Низькі дози глюкагону можуть ефективно лікувати гіпоглікемію (2) і навіть зменшити ризик гіпоглікемії за допомогою автоматизованих систем доставки інсуліну-глюкагону (3). Однак лікування глюкагоном не може усунути всі гіпоглікемічні події (4). Таким чином, виявлення потенційних факторів, що впливають на ефективність глюкагону, є важливим (5). Жодні дослідження на людях не досліджували глікемічну реакцію на глюкагон під час дієт з різним вмістом вуглеводів.

Ми порівняли здатність глюкагону підвищувати вміст глюкози в плазмі крові (ПГ) у осіб з діабетом 1 типу після 1 тижня дієти з високим вмістом (HCD) проти низьковуглеводного (LCD). Ми припустили, що гіперглікемічна реакція на глюкагон буде однаковою на обох дієтах.

Дизайн та методи дослідження

Це було рандомізоване (1: 1) відкрите перехресне дослідження. З нашої амбулаторії ми завербували пацієнтів з діабетом 1 типу> 3 роки, лікування інсуліновою помпою> 1 рік, вік 18–70 років, глікований гемоглобін (HbA1c) 2, обізнаність про гіпоглікемію (повідомляється самостійно) та практикуємо підрахунок вуглеводів. Ключовими критеріями виключення були порушення функції нирок або печінки та вживання інших препаратів, крім інсуліну, що впливають на метаболізм глюкози. Усі пацієнти пройшли два випадково розпоряджені однотижневі дієтичні періоди, що закінчувались навчальним візитом. Дослідження було схвалено Регіональним комітетом з питань етики досліджень охорони здоров’я (H-1509662) та Датським агентством із захисту даних та проведено відповідно до Гельсінкської декларації.

До дієтичних втручань параметри інсулінової помпи пацієнтів оптимізували протягом 2–3 тижнів (6). Дієтолог використовував 3-денні записи дієти, щоб оцінити щоденне споживання калорій кожним пацієнтом, і розробив індивідуальні 7-денні ізокалорійні дієти з високим вмістом вуглеводів (HCD ≥250 г/добу) або низьким вмістом вуглеводів (LCD ≤50 г/добу). Пацієнти надсилали фотографії всіх страв та закусок дієтологу, який оцінював дотримання обмежень вуглеводів. Один пацієнт не фотографував. Допускалося щоденне відхилення максимум 25 г вуглеводів. Більші відхилення слід компенсувати на наступний день.

Кожен дієтичний тиждень закінчувався навчальним візитом. Гіпоглікемія (постійний монітор глюкози 2. Фотографії, що надсилаються електронною поштою, і споживання вуглеводів, зареєстровані інсуліновими насосами, показали, що пацієнти дотримувались ізокалорійної вуглеводної дієти (середнє значення ± SD: 225 ± 30 проти 47 ± 10 г вуглеводів щодня) (Додаткова таблиця 1). Зменшення ваги пацієнтів від скринінгу до обох візитів не відрізнялося (рис. 1).

Для індукції гіпоглікемії вводили підшкірний болюс інсуліну, який лікували підшкірною ін’єкцією 100 мкг глюкагону (G100). Через 2 години пізніше ввели підшкірну ін’єкцію 500 мкг глюкагону (G500). Дані про вміст глюкози в плазмі (A), інсуліну аспарт (C), кетони в плазмі (D), глюкагон у плазмі (E), вільні жирні кислоти в сироватці (F), тригліцериди в сироватці крові (H) та інтенсивність симптомів гіпоглікемії (G) дано як середнє значення ± SEM для кожного навчального візиту через 1 тиждень HCD (≥250 г/день) та 1 тиждень LCD (≤50 г/день). На панелі B показано середнє + споживання вуглеводів SD (CHO) на день, зареєстроване за допомогою інсулінової помпи та вага тіла, виміряні перед скринінгом та після кожного дієтичного тижня. Порівняння за часом між навчальними візитами (час × відвідування) аналізували за допомогою повторного вимірювання ANOVA. Для порівняння позитивного приросту (p) AUC0–120 після ін’єкції 100 мкг глюкагону використовували парний t-тест. * Р 0,05). Профілі інсуліну та загальна AUC були однаковими під час обох відвідувань (рис. 1С).

Рівні глюкагону в плазмі крові натще були значно нижчими після HCD порівняно з РК (5,0 ± 0,8 проти 7,0 ± 1,3 пмоль/л, Р = 0,01). Час і фармакокінетичні параметри глюкагону були однаковими під час обох відвідувань (рис. 1 та додаткова таблиця 2).

Рівень голодування та AUC0–120 вільних жирних кислот та кетонів були значно вищими після РК, ніж після ГКД (рис. 1). Ніяких відмінностей між HCD та LCD не спостерігалось щодо концентрації тригліцеридів, інтенсивності симптомів гіпоглікемії, нудоти та виникнення блювоти (Додаткова таблиця 3). Жоден піддослідний не потребував порятунку вуглеводів під час відвідувань.

Висновки

У осіб з цукровим діабетом 1 типу, що отримували інсулінову насос, глікемічні реакції на підшкірний болючний глюкагоновий болюс у 100 мкг та 500 мкг були меншими через 1 тиждень РК порівняно з 1 тижнем ГКД. Наскільки нам відомо, це перше дослідження, яке демонструє, що РК ослаблює глікемічну реакцію на підшкірний болюс глюкагону у осіб з діабетом 1 типу.

Фармакокінетичні параметри глюкагону та інсуліну в плазмі крові були однаковими під час обох відвідувань, і тому не можуть пояснити зміну реакції на глюкагон (9). Таким чином, знижена глікемічна реакція на глюкагон може насправді пояснюватися головним чином дієтичними втручаннями. Показано, що РК зменшує запаси глікогену в печінці у здорових людей (10) і може бути подібним у осіб з діабетом 1 типу (11). Отже, диференціальне зберігання печінкового глікогену є ймовірним поясненням різниці в глікемічній реакції на глюкагон після двох дієт (12,13).

Значення глюкагону натще були значно вищими після РК порівняно з HCD, що може бути спричинено збільшенням споживання білка в поєднанні з незалежним від інсуліну зниженням глюкози під час РК (14,15). Підвищена концентрація глюкагону може знизити регуляцію рецепторів глюкагону, що призводить до зниження чутливості до глюкагону (16). Незважаючи на те, що це залишається умоглядним, це може сприяти зменшенню глікемічної відповіді на глюкагон, яке спостерігається в цьому дослідженні.

Після РК перший болюсний глюкагон призвів до значно вищого збільшення концентрацій вільних жирних кислот та кетонових тіл порівняно з після ГХЦ. РК-дисплей міг змінити метаболічний потік у бік більшого використання жиру, що призвело до посилення окислення жиру та кетогенезу (17).

Глюкагон може використовуватися як доповнення до інсуліну в режимах відкритого циклу (18) та замкненого циклу (19). Наші дані вказують на те, що при лікуванні гіпоглікемії низькими дозами глюкагону необхідно враховувати вміст вуглеводів у дієті. У налаштуваннях замкнутого циклу алгоритми контролера можуть адаптуватися до змін, спричинених РК-дисплеєм. Тим не менше, необхідна більша доза глюкагону в обох умовах для відновлення гіпоглікемії у пацієнтів на РК-дисплеї, збільшуючи ризик побічних ефектів, пов'язаних з глюкагоном.

Сильні сторони дослідження включають пацієнтів, які неухильно дотримуються дієти. Споживання було задокументовано фотографією, а споживання вуглеводів було ретельно зареєстровано. Обмеженнями дослідження є коротка тривалість дієтичних втручань та відсутність оцінки запасів глікогену.

На закінчення: 1 тиждень РК знижує глікемічну реакцію на низькі дози глюкагону. Таким чином, слід враховувати споживання вуглеводів випробовуваним, коли низькі дози глюкагону використовуються в режимах насосів із відкритим та закритим контуром.

Інформація про статтю

Подяки. Автори висловлюють подяку учасникам дослідження та відзначають лабораторну допомогу Аліс Слот Андерсен (Відділ ендокринологічних досліджень, Університетська лікарня Хвідовр, Хвідовр, Данія) та Гітте Коландер Хансен (Департамент біології ожиріння, Novo Nordisk A/S, Måløv, Данія), аналіз глюкагону Болетт Хартманн і Лене Брус Альбек (Департамент біомедичних наук, Університет Копенгагена, Копенгаген, Данія), аналіз аспарту інсуліну Рейнгардом Рамлом (Joanneum Research, Грац, Австрія), а також аналіз тригліцеридів та вільних жирних кислот Джетт Найман (кафедра біохімії, Університетська лікарня м.Гвідовр). Рукопис був вичитаний носієм англійської мови Бенджаміном Леунгом.

Фінансування. Ця робота була профінансована за рахунок гранту Датської академії діабету за підтримки Фонду Ново Нордіск, Датської асоціації діабету та Фонду Поула та Ерни Сехестед Хансен.

Внески автора. А.Р. виконував дослідження, аналізував дані, писав та редагував рукопис. S.S., C.D.-F. та I.S. виконував деякі дослідження та переглядав рукопис. T.R.C. надав аналіз даних та розглянув та затвердив остаточний рукопис. J.J.H. надав аналіз даних, переглянув, відредагував та затвердив остаточний рукопис. С.М. та К.Н. розглянув, відредагував та затвердив остаточний рукопис. А.Р та К.Н. є гарантами цієї роботи і, як такі, мали повний доступ до всіх даних дослідження та несли відповідальність за цілісність даних та точність аналізу даних.

Попередня презентація. Частини дослідження були представлені на 76-й науковій сесії Американської діабетичної асоціації, Новий Орлеан, штат Лос-Анджелес, 10–14 червня 2016 р. Реферат був надрукований в Науковій сесії Американської діабетичної асоціації „Пізніше порушений реферат” у червні 2016 р. дослідження було представлено як плакат на 52-й зустрічі Європейської асоціації з вивчення діабету, Мюнхен, Німеччина, 12-16 вересня 2016 р.