Антиатерогенний ефект піоглітазону у хворих на цукровий діабет 2 типу незалежно від реакції на його антидіабетичний ефект

Анотація

МЕТА—Тіазолідиндіони (TZD), клас інсуліносенсибілізуючих засобів, що застосовуються клінічно для лікування діабету 2 типу, також є антиатерогенними. Це дослідження було розроблене для з'ясування взаємозв'язку між антиатерогенними та протидіабетичними ефектами піоглітазону, TZD, у хворих на цукровий діабет 2 типу.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ—Всього було включено 136 хворих на цукровий діабет японського типу 2, які були розділені на дві групи: групу, яка отримувала піоглітазон (30 мг щодня протягом 3 місяців) (n = 70), та групу, яка не отримувала лікування (n = 66). Зміни метаболізму гліколіпідів, а також високочутливого С-реактивного білка (СРБ), лептину, адипонектину та швидкості пульсової хвилі (ШІВ) контролювались для аналізу взаємозв'язку між антиатерогенним та протидіабетичним ефектами піоглітазону.

РЕЗУЛЬТАТИ- Лікування піоглітазоном суттєво знижувало рівень гіперглікемії, гіперінсулінемії та рівня HbA1c та підвищувало концентрацію адипонектину в плазмі щодо контрольної групи (Р 1% зниження (n = 40). незалежно від змін параметрів, пов’язаних з метаболізмом глюкози.

ВИСНОВКИ—Це дослідження являє собою першу демонстрацію антиатерогенного ефекту піоглітазону як у невідповідачів, так і у респондентів щодо його антидіабетичного ефекту, і припускає, що піоглітазон може проявляти свій антиатерогенний ефект незалежно від його антидіабетичного ефекту.

СРБ, С-реактивний білок
DBP, діастолічний артеріальний тиск
FPG, глюкоза в плазмі натще
HOMA-IR, оцінка моделі гомеостазу на резистентність до інсуліну
IMT, товщина стінки інтима-медіа
ІРІ, імунореактивний інсулін
PPAR-γ, активований проліфератором пероксисом рецептор-γ
PWV, швидкість імпульсної хвилі
SBP, систолічний артеріальний тиск
TZD, тіазолідиндіон
VSMC, судинна клітина гладких м’язів

Діабет 2 типу сприяє ризику розвитку атеросклеротичних захворювань, таких як ішемічна хвороба серця та інсульт та коронарний рестеноз після ангіопластики або стентування (1–4). Тому клінічно важливим є оцінка та лікування серцево-судинних ускладнень у хворих на цукровий діабет 2 типу поза глікемічним контролем.

Рецептор-γ, активований проліфератором пероксисоми (PPAR-γ), є членом надсімейства ядерних рецепторів, який при активації сенсибілізаторами інсуліну класу тіазолідиндіону (TZD), включаючи троглітазон, піоглітазон і розиглітазон, регулює безліч цільових генів ( 5,6). У людей з резистентністю до інсуліну та на діабеті типу 2 та тваринами моделі TZD можуть покращити гіперглікемію та гіперінсулінемію і в даний час використовуються для лікування діабету 2 типу (7). PPAR-γ зустрічається рясно в адипоцитах, де він регулює диференціацію адипоцитів (8), але він також виражається у всіх основних типах клітин, що беруть участь у пошкодженні судин, а саме в ендотеліальних клітинах, клітинах гладких м’язів судин (VSMC) та макрофагах (9,10 ). PPAR-γ регулює відбір моноцитів до ендотеліальних клітин (11), модулює запальну реакцію в моноцитах/макрофагах та VSMC (12–14) та інгібує утворення пінопластових клітин макрофагів та проліферацію та міграцію VSMC (13–15). На експериментальних моделях атеросклерозу активований лігандом PPAR-γ запобігає прогресуванню атеросклеротичних уражень, одночасно зменшуючи накопичення макрофагів в атероматозному нальоті (16–18). Цілком ймовірно, що антиатерогенний ефект TZD опосередковується в основному завдяки їх безпосередній дії на судинну систему.

У клінічних дослідженнях на людях, у яких брали участь пацієнти з діабетом 2 типу, троглітазон та піоглітазон зменшували товщину стінки артичних інтима-середовищ сонної артерії (IMT) (19,20). Крім того, нещодавно було повідомлено, що троглітазон зменшує проліферацію неоінтимальної тканини після коронарної імплантації у пацієнтів з діабетом 2 типу (21,22). Ці спостереження вказують на те, що TZD можуть терапевтично застосовуватися як антиатерогенні, так і протидіабетичні засоби. Зміни метаболізму можуть сприяти зменшенню утворення неоінтималу, хоча прямий вплив троглітазону на судинну систему, ймовірно, відіграватиме роль і у людини. Однак те, чи можуть TZD проявляти свій антиатерогенний ефект, незалежно від їх протидіабетичного ефекту, ніколи не розглядалося у людей.

Було визнано, що деякі хворі на цукровий діабет 2 типу реагують на TZD із покращенням гіперглікемії та гіперінсулінемії (що називаються респондентами), тоді як інші ні (що називаються нереспондентами) (23,24). Скориставшись такими відмінностями, ми вивчили взаємозв'язок між антиатерогенним та протидіабетичним ефектами TZD. Тут ми показуємо, що піоглітазон ефективно знижує рівні високочутливого С-реактивного білка (СРБ) у плазмі крові (25,26), маркер запалення та швидкість пульсової хвилі (ШІН) (27,28), що є прямим параметром розтяжність артерій як у невідповідачів, так і у відповідей на його протидіабетичний ефект.

Це дослідження є першим, що надає докази того, що піоглітазон може чинити свій антиатерогенний ефект, незалежно від реакції на його антидіабетичний ефект, тим самим припускаючи, що антиатерогенний ефект піоглітазону опосередковується головним чином за допомогою механізмів, відмінних від його антидіабетичного ефекту.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ

Предмети

A і B: Рівень CRP у плазмі крові та PWV у контрольній та групах, які отримували піоглітазон, до і в кінці цього дослідження. Кожен стовпець і стовпчик представляють середнє значення ± SEM до (B) і через 3 місяці (A). ** P Переглянути цю таблицю:

Переглянути вбудований
Переглянути спливаюче вікно

Базові характеристики пацієнтів, які отримували піоглітазон або без нього

Результати 3-місячного додаткового лікування піоглітазоном у досліджуваних пацієнтів

Результати 3-місячного додаткового лікування піоглітазоном у досліджуваних пацієнтів розділили на дві підгрупи

Моделі ANCOVA, що демонструють відмінності, пов’язані з лікуванням піоглітазоном у CRP, PWV та адипонектині

Подяки

Ця робота була підтримана частково грантом на наукові дослідження Міністерства освіти, культури, спорту, науки та технологій Японії та грантом на дослідження серцево-судинних захворювань (13C-5) та грантом на дослідження для служби охорони здоров'я. (13-Health-014) від Міністерства охорони здоров'я, праці та соціального забезпечення та Фонду меморіалу Судзукена.

Ми дякуємо Наокі Акамацу та Шигекі Фудзісе за корисні дискусії.

Виноски

У таблиці, що міститься в іншому місці цього випуску, наведено загальноприйняті та одиниці виміру Système International (SI) та коефіцієнти перерахунку для багатьох речовин.

Прийнято 1 червня 2003 року.
Надійшла 23 лютого 2003 року.

ДОГЛЯД ЗА ДІАБЕТОМ