Амфетаміноподібні аналоги при цукровому діабеті: прискорення до кетогенезу

1 Відділ ендокринології, діабету та метаболізму, Університет Рочестера, Школа медицини та стоматології, 601 Elmwood Avenue, P.O. Box 693, Рочестер, Нью-Йорк 14642, США

діабету

Анотація

1. Вступ

Оскільки епідемія ожиріння триває, пошук ефективного рішення для зниження ваги триває. Дієта та фізичні вправи дають різні переваги для здоров'я, але вони вимагають великих зусиль і не завжди гарантують успіх [1]. Серед пацієнтів із зайвою вагою та ожирінням багато хто страждає на цукровий діабет 1 типу і складає групу, в якій втрата ваги може принести значну користь для здоров'я [2]. Таким чином, багато пацієнтів виявляють зацікавленість у рецептах ліків для схуднення.

У Сполучених Штатах доступно кілька класів препаратів для зниження ваги, але на ринку значною мірою домінують амфетаміноподібні аналоги [3]. Чотири препарати цього класу включають фентермін, фендиметразин, бензфетамін та діетилпропіон. З усіх чотирьох найчастіше призначають Фентермін. Після того, як FDA випустила низку попереджень щодо конкурентів, що стосуються сибутраміну та орлістату, у 2010 р. Кількість рецептів фентерміну зросла з 82% до 98% усіх препаратів для схуднення [3]. Нещодавно комбінація Фентермін/Топамакс була схвалена FDA і стала першим препаратом, придатним для тривалого лікування ожиріння [4].

У рандомізованих контрольованих дослідженнях амфетаміноподібні аналоги продемонстрували значну ефективність із зменшенням маси тіла на 10% або більше протягом 12 тижнів у більшості пацієнтів [5, 6]. Комбінація фентермін/топамакс досягла і підтримала 5–10% втрати ваги протягом 28–56 тижнів [7].

Абсолютні протипоказання до амфетаміноподібних аналогів включають в анамнезі серцево-судинні захворювання, неконтрольовану гіпертензію, легеневу гіпертензію, гіпертиреоз, глаукому, застосування під час або протягом 14 днів після терапії інгібіторами МАО, психічні захворювання із збудженим станом, вагітність та годування груддю [8 ]. Щодо діабету не було зазначено жодних ознак його безпеки.

Наш звіт про справу досліджує обґрунтованість цієї рекомендації. Ми описуємо молоду жінку, яка страждає на цукровий діабет 1 типу, у якого розвинувся діабетичний кетоацидоз (ДКА) незабаром після початку застосування аналогу амфетаміну.

2. Опис справи

34-річна жінка-афроамериканець вирішила звернутися за медичною допомогою з метою схуднення. Її минула історія хвороби включала цукровий діабет 1 типу, дисліпідемію та патологічне ожиріння. У неї діагностували діабет 1 типу у віці 24 років, коли у неї розвинувся ДКА. Два роки вона використовувала інсулінову помпу. Вона повідомила, що часто пропускала інсуліновий болюс під час їжі, що призвело до поганого контролю діабету. Її останній рівень HbA1C становив 9,2%. Вона заперечила наявність діабетичної ретинопатії, нейропатії та нефропатії в анамнезі. У неї не було епізодів ДКА після початкової події, яка сталася на момент діагностики діабету. Її ліки включали інсулін Аспарт та розувастатин по 5 мг на день.

Її головним лікарем була призначена дієтилпропіон у дозі 75 мг на день. Намагаючись пришвидшити схуднення, вона записалася на курси зумба. Через десять днів після початку прийому діетилпропіону у пацієнта з’явилася нудота, блювота та сильні болі в черевній порожнині живота. На той час глюкоза в крові пальців пальців становила ≈400 мг/дл (ціль 70–130 мг/дл). Пацієнт змінив місце інсулінової помпи і ввів через насос кілька болюсів інсуліну вручну. Ці дії не призвели до покращення рівня глюкози в крові. Потім вона зробила ін’єкцію інсуліну короткої дії. Тим не менше, значна гіперглікемія, поряд з нудотою, блювотою та болем у животі зберігалася.

Після прибуття до лікарні артеріальний тиск пацієнта становив 127/72 мм рт.ст., пульс 109 ударів на хвилину, частоту дихання 16, насиченість O2 98% на повітрі та ІМТ 38 кг/м 2. Фізичне обстеження виявило стурбовану молоду жінку, яка зазнала помірного лиха. Відзначалася сухість слизової оболонки порожнини рота. Була оцінена схильність до пальпації в навколопухинній ділянці. Не було охорони чи ніжності CVA. Решта фізичного огляду була нічим не примітною. Під час аналізу крові виявлено глюкозу в плазмі 718 мг/дл, рН 7,32 (7,35–7,45), бікарбонату 16 ммоль/л (22–29 ммоль/л) та аніонну щілину 19 ммоль/л (8–16 ммоль/л). Аналіз сечі показав велику кількість кетонів. Тест на вагітність у сечі був негативним. Рентгенологічне дослідження КТ органів черевної порожнини та малого тазу з контрастом не виявило жодної гострої патології.

Хворий потрапив до лікарні та успішно пройшов лікування ДКА. Після повернення ДКА її повернули до інсулінової помпи. Вона продовжувала успішно ним користуватися. Діетилпропіон припинено.

3. Обговорення

Тут ми представили випадок молодої жінки з діабетом 1 типу, яка розвинула ДКА незабаром після ініціювання амфетаміноподібного аналога з метою схуднення.

Подібні амфетаміну аналоги складають найпопулярніший клас препаратів для схуднення завдяки своїй ефективності, продемонстрованій у коротко- та довгострокових дослідженнях [3, 5–7]. Механізм їх впливу на вагу не зовсім зрозумілий. Існує думка, що подібні амфетаміну аналоги призводять до вивільнення норадреналіну та в меншій мірі серотоніну та дофаміну в гіпоталамусі. Стимуляція норадреналіну β2-адренергічні рецептори в гіпоталамусі призводять до пригнічення апетиту та подальшої втрати ваги [9].

Підвищується також концентрація периферичного норадреналіну. Як було продемонстровано після введення декстроамфетаміну, норадреналін у плазмі крові може підніматися до 400 пг/мл, рівень, порівнянний з рівнем, досягнутим під час легкої фізичної активності [10, 11]. Кумулятивний ефект на концентрацію норадреналіну вірогідний, коли ліки амфетамінового типу призначаються в умовах гострої хвороби або поєднуються з діяльністю, що призводить до вивільнення катехоламінів, наприклад, фізичні вправи.

Норадреналін виявляє різноманітні ефекти в периферичних тканинах, впливаючи на обидві α- і β-адренергічні рецептори. У деяких пацієнтів стимуляція β-рецептори можуть призвести до компенсації ефекту α-стимуляція, що призводить до тахікардії з нормальним артеріальним тиском. Крім того, норадреналін сприяє мобілізації ліпідів з білої жирової тканини, стимулюючи ліполіз. Активація β3-адренергічні рецептори на адипоцитах індукують активацію аденилатциклази та фосфорилювання гормоночутливої ​​ліпази за допомогою залежної від цАМФ протеїнкінази. Гормоночутлива активація ліпази призводить до поетапного розщеплення збережених тригліцеридів з утворенням гліцерину та нестерифікованих жирних кислот (NEFA) [12]. У гепатоцитах НЕФА β-окислення призводить до утворення ацетоацетат-КоА та ацетил-КоА, які є основними субстратами для кетогенезу [13].

Первинний ефект норадреналіну на кетогенез опосередковується завдяки збільшенню доступності субстрату. Як показали Krentz та співавт., При високих фізіологічних концентраціях норадреналін індукує прискорений ліполіз та значно збільшує утворення NEFA [14]. По-друге, норадреналін стимулює кетогенез безпосередньо на рівні гепатоцитів. Як повідомляють Keller et al. [15], інфузія норадреналіну збільшила концентрацію кетонових тіл у більшій мірі порівняно з концентрацією NEFA (

%), що свідчить про прямий печінковий кетогенний ефект. Подальше підтвердження цього поняття було зроблено Krentz та співавт., Які зауважили, що при рівній доступності NEFA підвищення рівня норадреналіну в плазмі крові призводить до більшої концентрації кетонів, ніж індукованої інфузією гепарину. Вплив на печінковий кетогенез може бути ще більш вираженим, коли враховується зниження циркуляції печінки, а отже, і доставки субстрату, спричинене норадреналіном [14].

Серед кетонових тіл найбільш помітним збільшенням у відповідь на норадреналін є β-концентрація гідроксибутирату [15]. Індуковані катехоламінами зміни концентрацій кетонових тіл спричинені не тільки збільшенням продукування, але й зниженням швидкості їх метаболічного кліренсу. Як повідомляють Keller et al., Супрафізіологічна концентрація норадреналіну призвела до зниження швидкості метаболічного кліренсу кетонів на%,

Спостерігались гендерні відмінності у відповіді на катехоламіни [16]. Відповідне підвищення рівня норадреналіну, подібне до того, що спостерігалося під час помірних фізичних навантажень, призвело до вищого вивільнення гліцерину та концентрації NEFA у жінок порівняно з чоловіками. Це свідчить про більш стійку ліполітичну реакцію на норадреналін у жінок; також вища швидкість окислення жиру, як продемонстровано нижчим непротеїновим респіраторним співвідношенням, була виявлена ​​у жінок порівняно з чоловіками [16]. Це може представляти еволюційну адаптацію у жінок, щоб забезпечити більш ефективну мобілізацію запасів енергії жирової тканини в умовах гострого стресу або хвороби.

Дані про вплив норадреналіну на концентрацію глюкози та інсуліну в плазмі суперечливі: одне дослідження не повідомляє про зміни [14], а інше - лише помірне збільшення [15]. Незалежно від того, досягнуті концентрації інсуліну здаються неефективними для запобігання клінічно значущому кетозу [17, 18].

Інсулінопенія посилює кетогенні ефекти норадреналіну, як продемонстровано одночасною інфузією норадреналіну та соматостатину [15]. За таких умов вироблення кетонів різко зросло, а кліренс кетонів різко зменшився. В результаті, β-концентрація гідроксибутирату зросла в 12 разів, ацетоацетату в 4,3 рази та ацетону в 4,1 рази під час одночасної інфузії норадреналіну та соматостатину, ступінь змін набагато виразніше порівняно з інфузією лише норадреналіну [15].

Підсумовуючи, амфетаміноподібні аналоги призводять до збільшення концентрації норадреналіну в центральній нервовій системі, а також на периферії. Кумулятивний ефект на концентрацію норадреналіну є ймовірним, коли ліки типу амфетаміну вводяться під час фізичного навантаження або гострої хвороби. Норадреналін виявляє як прямі, так і непрямі кетогенні ефекти. Це призводить до посиленого ліполізу із збільшенням доступності NEFA, стимуляції виробництва кетонових тіл та зниження їх кліренсу. Гендерні відмінності спостерігаються у жінок, які більш чутливі до ліполітичного та кетогенного ефекту норадреналіну. Дефіцит інсуліну ще більше посилює вплив норадреналіну.

Відповідно до сучасних рекомендацій попередження про безпеку щодо застосування амфетаміноподібних аналогів пацієнтам із діабетом 1 типу не видано. Наш огляд наявних доказів механізму дії норадреналіну у поєднанні з нашим звітом про випадки оскаржує це припущення. Цей клас ліків може становити ризик клінічно значущого кетозу у пацієнтів з діабетом 1 типу та, ймовірно, схильним до кетозу діабетом 2 типу.

На сьогодні безпека аналогів, подібних до амфетаміну, у пацієнтів із діабетом 1 типу та схильним до кетозу діабетом залишається сумнівною. Вони можуть спричинити клінічно значущий кетоз у цих пацієнтів, особливо у жінок, і їх слід застосовувати з обережністю. Пацієнти та провайдери можуть розглянути можливість розвитку ДКА при використанні амфетаміноподібного аналога.

Розкриття інформації

Дані були частково представлені на ICE/ENDO 96-й щорічній зустрічі та виставці, 21–24 червня 2014 р., В Чикаго, штат Іллінойс.

Конфлікт інтересів

Не повідомлялося про жодну потенційну подвійність чи конфлікт інтересів, що стосуються цього документу.

Внесок авторів

Наталія М. Бранис, доктор медичних наук, проаналізувала справу та написала та підготувала статтю до публікації; Стівен Д. Віттлін, доктор медичних наук, розглянув і критикував статтю.

Подяка

Автори хотіли б висловити вдячність доктора філософії, доктора філософії Стівена Р. Хеммеса за те, що він розглянув цей документ і надав безцінні пропозиції.

Список літератури

  1. Р. Р. Вінг та С. Фелан, "Тривале підтримання втрати ваги", Американський журнал клінічного харчування, вип. 82, ні. 1, додаток, с. 222S – 225S, 2005. Перегляд за адресою: Google Scholar
  2. Б. Конвей, Р. Г. Міллер, Т. Костаку та ін., “Ожиріння та смертність при діабеті 1 типу”, Міжнародний журнал ожиріння, вип. 33, ні. 7, с. 796–805, 2009. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  3. J. P. Block, N. K. Choudhry, D. P. Carpenter et al., «Аналіз часових рядів впливу повідомлень FDA на використання рецептурних препаратів для схуднення». Ожиріння (срібна весна), вип. 22, ні. 3, с. 943–949, 2014. Перегляд за адресою: Google Scholar
  4. FDA, Випуск новин, U S Food and Drug Administration, 2012.
  5. Дж. Г. Кан, К.-Й. Парк, Дж. Х. Кан, Ю.-В. Парк та С. В. Парк, "Рандомізоване контрольоване дослідження для вивчення ефектів нещодавно розробленого препарату фентерміну з дифузним контрольованим вивільненням для ожиріння" Діабет, ожиріння та метаболізм, вип. 12, № 10, с. 876–882, 2010. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  6. К. К. Кім, Х.-Ж. Чо, H.-C. Кан, Б.-Б. Юн та К.-Р. Лі, "Вплив на зниження ваги та безпеку короткочасного введення фентерміну у корейських людей із ожирінням" Медичний журнал Йонсей, вип. 47, No 5, с. 614–625, 2006. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  7. В. Т. Гарві, “Фентермін та топірамат з пролонгованим вивільненням: нове лікування ожиріння та його роль у підході до лікування ожиріння, орієнтованому на ускладнення”, Висновок експерта щодо безпеки наркотиків, вип. 12, № 5, с. 741–756, 2013. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  8. Фентермін [Вставка упаковки], Teva Pharmaceuticals, Sellersville, PA, США, 1959.
  9. М. О. Дітріх та Т. Л. Горват, “Обмеження у розробці ліків проти ожиріння: критична роль нейронів, що сприяють голоду”, Nature Reviews Drug Discovery, вип. 11, No 9, с. 675–691, 2012. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  10. J. I. Nurnberger Jr., S. Simmons-Alling, L. Kessler et al., "Окремі механізми поведінкової, серцево-судинної та гормональної реакцій на декстроамфетамін у людини" Психофармакологія, вип. 84, ні. 2, с. 200–204, 1984. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  11. П. Е. Криер, “Фізіологія та патофізіологія симпатоадреналової нейроендокринної системи людини”, The New England Journal of Medicine, вип. 303, ні. 8, с. 436–444, 1980. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  12. К. Ноногакі, "Нові уявлення про симпатичну регуляцію метаболізму глюкози та жирів", Діабетологія, вип. 43, ні. 5, с. 533–549, 2000. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  13. Д. Г. Коттер, Р. С. Шугар та П. А. Кроуфорд, “Метаболізм кетонового тіла та серцево-судинні захворювання”, Американський фізіологічний журнал — Фізіологія серця та кровообігу, вип. 304, ні. 8, с. H1060 – H1076, 2013. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  14. А. Дж. Кренц, Д. Фрідман, Р. Грін, М. Мак-Кінлі, П. Дж. Бойл та Д. С. Шейд, “Диференціальні ефекти фізіологічних та патофізіологічних концентрацій адреналіну та норадреналіну в плазмі крові на метаболізм кетонового тіла та печінковий портальний кровотік у людини” Метаболізм: клінічний та експериментальний, вип. 45, ні. 10, с. 1214–1220, 1996. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  15. У. Келлер, П. П. Гербер та В. Штауффахер, “Стимулююча дія норадреналіну на кетогенез у нормальних людей та людей з дефіцитом інсуліну” Американський журнал фізіології, вип. 247, ні. 6, с. E732 – E739, 1984. Перегляд за адресою: Google Scholar
  16. Т. J. Horton, S. Dow, M. Armstrong і W. T. Donahoo, «Більший системний ліполіз у жінок порівняно з чоловіками під час інфузії помірних доз адреналіну та/або норадреналіну». Журнал прикладної фізіології, вип. 107, ні. 1, с. 200–210, 2009. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  17. Д. А. Гай, Д. Сандовал, М. А. Річардсон, Д. Тейт, П. Дж. Флаколл та С. Н. Девіс, “Різні фізіологічні ефекти адреналіну при діабеті 1 типу та недіабетичних людей”, Американський журнал фізіології - ендокринологія та метаболізм, вип. 288, ні. 1, с. E178 – E186, 2005. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  18. А. Авогаро, А. Валеріо, Л. Гнуді та співавт., “Вплив різних концентрацій інсуліну в плазмі крові на ліполітичну та кетогенну реакцію на адреналін у нормальних та діабетичних людей типу 1 (інсулінозалежні)”. Діабетологія, вип. 35, ні. 2, с. 129–138, 1992. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar