Адренергічна регуляція вроджених/запальних реакцій, опосередкованих макрофагами, при ожирінні та фізичних вправах при такому стані: роль адренергічних рецепторів β2

Едуардо Ортега

1 Кафедра фізіології (Науково-дослідна група з імунофізіології) факультету наук Університету Естремадури, Бадахос, Іспанія;

Ізабель Гальвес

Летиція Мартін-Кордеро

2 Кафедра медсестер (Дослідницька група імунофізіології), Університетський центр Пласенсії, Університет Естремадури, Пласенсія, Іспанія.

Анотація

Передумови:

Вплив фізичних вправ на вроджену/запальну імунну реакцію в основному опосередковується катехоламінами та адренорецепторами; і їм приписують посередництво як у стимулюючій, так і в протизапальній реакції. Ожиріння та метаболічний синдром відносяться до хронічних запальних патологій низького ступеня тяжкості; особливо тому, що у пацієнтів спостерігається порушення регуляції реакцій запалення та стресу, що може призвести до високих рівнів запальних цитокінів, які індукують резистентність до інсуліну, сприяючи появі або загостренню діабету 2 типу. Макрофаги відіграють вирішальну роль у цьому запаленні, спричиненому ожирінням. Хоча більшість протизапальних ефектів катехоламінів опосередковуються β-адренергічними рецепторами (особливо β2), невідомо, чи є в змінених гомеостатичних умовах, таких як ожиріння та під час фізичних вправ, вроджені/запальні реакції макрофагів на β2 адренергічну стимуляцію подібними до клітин здорових організмів на вихідному рівні.

Завдання:

Цей огляд має на меті підкреслити, що можливі різні реакції на β2-адренергічну стимуляцію при ожирінні та фізичні вправи при цьому.

Методи:

Перегляд літератури, заснований на гіпотезі, що ожиріння впливає на β2-адренергічну регуляцію вроджених/запальних реакцій, опосередкованих макрофагами, а також на ефект фізичних вправ у цьому контексті.

Висновок:

Запальні реакції, опосередковані β2-адренорецепторами, відрізняються у людей із ожирінням зі зміненими запальними станами на вихідному рівні порівняно зі здоровими людьми, і фізичні вправи також можуть перешкоджати цим реакціям. Тим не менше, очевидно, необхідно розробити більше досліджень, які сприяють розширенню знань про процес нейроімунної регуляції при ожирінні, особливо в цьому контексті.

1. ВСТУП

1.1. Вплив норадреналіну на функцію макрофагів та роль Α та Β адренергічних рецепторів

Хоча кожен тип катехоламіну може впливати на кожен тип імунних клітин по-різному, здається, що норадреналін (НС) має найбільшу здатність модулювати імунну систему [6, 7]. Беседовський та Дель Рей [4] припустили, що, окрім субпопуляції уражених клітин, ефекти НС також залежать від стимулу, що викликає імунну відповідь, і, перш за все, від стадії активації, на якій макрофаги та лімфоцити піддаються дії нейромедіатори [5]. Процеси, на які безпосередньо чи опосередковано впливають симпатичні нейромедіатори, це головним чином фагоцитарний процес та антигенна презентація, експресія молекул адгезії, активація лімфоїдних клітин, продукція цитокінів та хемокінів, баланс Th1/Th2 та генерація цитотоксичних клітин [ 4, 6, 8-11]. НС може також відігравати дуже важливу роль у рециркуляції та обігу лейкоцитів між лімфоїдними органами та кров’ю [1, 4, 9, 11], модулюючи хемотаксичну здатність та накопичення фагоцитів у місцях запалення [8, 12, 13].

Тоді можна зробити висновок, що думка про те, що катехоламіни завжди є імунодепресантами, не є справедливою. Натомість їх слід розглядати як імуномодулятори, які можуть сприяти більшій вродженій імунній реакції під час стресових ситуацій, надсилаючи сигнали фагоцитарним клітинам, щоб запобігти можливим зараженням у періоди, коли адаптована реакція, опосередкована лімфоцитами, може бути послаблена [5, 13, 22]. У будь-якому випадку пригнічені імунні відповіді, як правило, пов'язані з β-адренорецепторами, особливо з β2-рецепторами, і принципово стосовно запальної активності, як це буде розглянуто нижче.

1.2. Роль адренергічних рецепторів α та β у стимуляції макрофагів: рецептори β2

2. ОЖИРІННЯ, ІМУННА СИСТЕМА І ЗАПАЛЬНЮВАЛЬНА РЕАКЦІЯ

За останніми оцінками Всесвітньої організації охорони здоров'я, кількість людей, які страждають ожирінням, зростає великими темпами: 39% дорослих у віці 18 років і старше мали надлишкову вагу (1900 мільйонів дорослих), а близько 13% дорослого населення світу страждають ожирінням (650 млн.) у 2016 р. [46]. Тому очевидно, що ожиріння - це всесвітня епідемія, пов’язана із супутніми захворюваннями та порушеннями обміну речовин, які збільшують частоту таких патологій, як атеросклероз, цукровий діабет 2 типу (СД2) та серцево-судинні захворювання; але це також пов'язано з інфекційними, запальними, алергічними та аутоімунними захворюваннями. Численні клінічні та експериментальні дані вказують на те, що ожиріння пов'язане із змінами імунної системи та запальною реакцією [47-50]. Люди з ожирінням та експериментальні моделі ожиріння мають більшу сприйнятливість до інфекцій, демонструючи зміни у профілі відповіді ліпополісахаридів (LPS) [51-54], а також зміни фенотипової та лейкоцитарної активності: зміни в експресії Toll-подібних рецепторів (TLR), в інтенсивності продукції про- та протизапальних медіаторів, у мікробній здатності та цитотоксичній здатності цих клітин [52, 55-59].

Надлишок їжі та фізична неактивність, пов’язані з іншими факторами (такими як генетичні та ендокринні фактори), спричиняють гіперплазію та гіпертрофію жирової тканини. Гіпертрофічні адипоцити зазнають метаболічного стресу, що може спричинити загибель клітин, активацію інфільтрованих лейкоцитів у жировій тканині (переважно макрофаги) та запалення [60]. Вільні жирні кислоти (FFA), адипокіни (такі як лептин і резистин) та інші медіатори запалення (такі як TNF-α, IL-6 та MCP-1), що виділяються запаленою жировою тканиною, можуть досягати системного кровообігу, крім участі в місцева запальна реакція [47, 60, 61]. Таким чином, зміни, викликані енергетичним дисбалансом рівня циркулюючих жирних кислот, глюкози, адипокінів, цитокінів, хемокінів та інших медіаторів запалення, призводять до порушення метаболізму в декількох типах клітин, крім адипоцитів, таких як гепатоцити, ендотеліальні клітини, лейкоцити та нейрони. [47, 61]. В цілому ці явища сприяють розвитку системного запалення, пов'язаного з ожирінням, та прогресуванню метаболічного синдрому [47, 59, 61- 63].

Роль моноцитів та макрофагів у ожирінні є вирішальною. У людини моноцити можна класифікувати на різні підгрупи відповідно до експресії мембранних глікопротеїнів CD14 та CD16 [64, 65]. CD14 ++ CD16– моноцити - це класичні моноцити, які є найбільш розповсюдженою циркулюючою підмножиною у здорових людей. Популяція моноцитів CD16 + підрозділяється на CD14 ++ CD16 + проміжні моноцити та CD14 + CD16 ++ некласичні моноцити [64, 65]. Клітини CD16 + демонструють підвищену здатність до презентації антигену, високу спорідненість до ендотелію та підвищену здатність продукувати прозапальні цитокіни, такі як TNF-α, порівняно з клітинами CD16– [66]. Популяція моноцитів CD16 + збільшується при гострих запальних станах, а також при хронічних запальних станах, таких як ожиріння [67-69]. У мишей на основі експресії поверхневих маркерів моноцити поділяються на дві групи: Ly6C ++ CD43CCR2 + CD62L + CX3CR1 низькі моноцити, які мають протизапальний профіль, і Ly6C-CD43 + CCR2-CD62L-CX3CR1hi моноцити, які представляють протизапальний профіль [70].

Після циркуляції протягом декількох днів моноцити мігрують до тканин, де диференціюються в макрофаги та дендритні клітини [71, 65]. Крім того, під час інфекцій та пошкодження тканин ці клітини рекрутуються у вогнища запалення, коли популяція макрофагів, що проживає, недостатня [65, 71]. При ожирінні макрофаги з M1/прозапальним фенотипом (експресія CD11c та індукована синтаза оксиду азоту, iNOS) є більш поширеними, ніж макрофаги з M2/протизапальним фенотипом (експресія CD206 та тип-1 аргіназа, ARG1) [60, 72, 73]. Макрофаги М1 пов'язані з високою мікробіцидною активністю, виробленням прозапальних медіаторів та клітинним імунітетом, тоді як макрофаги М2 пов'язані з відновленням тканин, процесами ремоделювання та гуморальним імунітетом [60, 72, 73]. Отже, оскільки підвищена поширеність моноцитів та макрофагів із прозапальним профілем пов’язана з розвитком резистентності до інсуліну, DM2, а також захворюваннями нирок та серцево-судинної системи; здається очевидним, що моноцити та макрофаги відіграють ключову роль у патофізіології ожиріння та його супутніх захворювань [47, 48].

3. АДРЕНЕРГІЧНА СИСТЕМА І ІНМУНТОВІ/ІММУННІ РЕАКЦІЇ ПРИ ОЖИРЕННІ ТА ФІЗИЧНІ ВПРАВИ В ЦЬОМУ УМОВІ: РОЛЬ β2 АДРЕНЕРГІЧНИХ РЕЦЕПТОРІВ

Роль ожиріння та фізичних вправ у цьому стані в регуляції вроджених/запальних реакцій катехоламінами та β2-адренергічними рецепторами. Ожиріння асоціюється із змінами запальної реакції, імунного профілю, SNS та осі HPA (лінії чорним кольором). Вправи повертають супутні патології при ожирінні та активізують вісь СНС та ГПА, модулюючи таким чином запальну реакцію та імунний профіль за допомогою адренергічної регуляції імунної системи (пунктирні лінії). Необхідно пояснити, як вплив фізичних вправ на імунні/вроджені реакції регулюється катехоламінами та β2-адренергічними рецепторами при ожирінні (лінії сірим кольором).